組織平衡是通過(guò)平衡干細(xì)胞的維護(hù)、細(xì)胞增殖和分化以及清除損傷的細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的，消除不合適的細(xì)胞能幫助維持組織健康，然而，當(dāng)平衡狀態(tài)失衡時(shí)（比如在腫瘤發(fā)生期間），驅(qū)動(dòng)競(jìng)爭(zhēng)性生長(zhǎng)的基本機(jī)制在很大程度上，研究人員并不清楚。通過(guò)一種復(fù)雜的自我強(qiáng)化的反饋機(jī)制，結(jié)直腸癌細(xì)胞就能通過(guò)驅(qū)動(dòng)周?chē)�健康腸道細(xì)胞死亡來(lái)為自己的擴(kuò)張騰出空間，同時(shí)也促進(jìn)了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這種反饋循環(huán)是由先天性免疫系統(tǒng)的激活子來(lái)驅(qū)動(dòng)的。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Developmental Cell上題為“Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth”的研究報(bào)告中，來(lái)自德國(guó)癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究在果蠅的腸道組織中發(fā)現(xiàn)了這種新型機(jī)制。

維持器官或組織的良好功能狀態(tài)一方面需要細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的平衡，另一方面則需要及時(shí)消除缺陷的細(xì)胞，腸道上皮細(xì)胞就是這種平衡（組織平衡，tissue homeostasis）的一個(gè)很好的研究案例，腸道隱窩中的干細(xì)胞能持續(xù)不斷產(chǎn)生祖細(xì)胞并進(jìn)一步分化從而替代腸道粘膜中迅速惡化的成熟細(xì)胞。組織的生長(zhǎng)需要組織架構(gòu)的不斷動(dòng)態(tài)重組，而且缺陷的細(xì)胞必須從組織中被移除，這是通過(guò)機(jī)械力量所驅(qū)使的；而腫瘤細(xì)胞會(huì)破壞這種微妙的平衡結(jié)構(gòu)，從而癌細(xì)胞就會(huì)為自己的生長(zhǎng)定植騰出足夠的空間，截至目前為止，研究人員并不清楚其中具體的細(xì)節(jié)。

研究者Jun Zhou表示，如今我們?cè)诠�蠅的腸道上皮組織中調(diào)查了這些過(guò)程，果蠅有著與人類(lèi)機(jī)體類(lèi)似的腸道結(jié)構(gòu)，通過(guò)阻斷重要的BMP信號(hào)通路，研究人員就能誘導(dǎo)果蠅腸道中多種腫瘤的形成；利用這種果蠅模型，研究人員揭示了癌細(xì)胞通過(guò)一種復(fù)雜、自我強(qiáng)化的反饋效應(yīng)加速自身生長(zhǎng)的分子機(jī)制。

首先，腫瘤細(xì)胞會(huì)作用于細(xì)胞粘附從而撕裂組織結(jié)構(gòu)，由此所產(chǎn)生的倡導(dǎo)細(xì)胞機(jī)械粘附力的改變會(huì)激活臨近倡導(dǎo)細(xì)胞中的壓力敏感性信號(hào)通路，這反過(guò)來(lái)會(huì)促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡（凋亡）基因的激活和表達(dá)，研究人員能在單個(gè)腫瘤細(xì)胞周?chē)�的腸道細(xì)胞中檢測(cè)到開(kāi)啟細(xì)胞凋亡的大量大量蛋白質(zhì)的存在。研究者推測(cè)，由于垂死腸道細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的JAK/Stat信號(hào)通路則會(huì)在腫瘤細(xì)胞中被激活，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步擴(kuò)散。

微環(huán)境先天性免疫信號(hào)和細(xì)胞力學(xué)反應(yīng)或能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

圖片來(lái)源：Jun Zhou，et al. Developmental Cell (2021). DOI:10.1016/j.devcel.2021.06.007

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，免疫激活子PGRP-LA是這一過(guò)程所需要的，當(dāng)PGRP-LA被關(guān)閉時(shí)，往往就會(huì)有更少的結(jié)腸癌細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡而死亡，同時(shí)腫瘤的生長(zhǎng)也會(huì)減慢；Michael Boutros解釋道，結(jié)腸癌細(xì)胞顯然能夠劫持先天性免疫系統(tǒng)中的信號(hào)分子并將其用于自身擴(kuò)張的目的。通過(guò)這種方式，癌細(xì)胞就能實(shí)現(xiàn)一石二鳥(niǎo)的想法，即通過(guò)消除環(huán)境中的腸道細(xì)胞來(lái)為自己擴(kuò)張騰出空間，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)一步生長(zhǎng)繁殖。后期研究人員將會(huì)繼續(xù)深入研究確定是否相同的機(jī)制在人類(lèi)腸道腫瘤的擴(kuò)散中扮演著關(guān)鍵的角色。

綜上，本文研究中，研究人員識(shí)別出了JNK/PGRP-LA/Relish信號(hào)軸在介導(dǎo)臨近正常細(xì)胞死亡從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)上所扮演的非細(xì)胞自主性角色，而且腸道腫瘤還會(huì)攔截先天性免疫信號(hào)來(lái)消除腸道上皮細(xì)胞從而支持其生長(zhǎng)。

原始出處：

Jun Zhou，Erica Valentini，Michael Boutros, et al. Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth, Developmental Cell (2021). DOI:10.1016/j.devcel.2021.06.007