一線治療后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者何去何從？是否有新的治療方案進(jìn)軍二線？HER2 作為 mCRC 新靶點(diǎn)是否有靶向藥物應(yīng)用于臨床？

本次 BOC 2021 China 會(huì)議上來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院的邱萌教授分享了 3 項(xiàng) ASCO 發(fā)布的關(guān)于 mCRC 治療方案的最新進(jìn)展，對(duì)上述問(wèn)題給出了答案。本文也對(duì)此作一詳細(xì)闡述。

一線治療 16 周后疾病穩(wěn)定或緩解的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者口服卡培他濱（Cp）維持治療與主動(dòng)監(jiān)測(cè)的比較（AM）：FOCUS4-N 試驗(yàn)的結(jié)果

Oral maintenance capecitabine（Cp） versus active monitoring（AM）for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment: Results from the randomized FOCUS4-N trial.

第一作者：Richard Adams. Cardiff University and Velindre Cancer Centre, Cardiff, United Kingdom

背景及方法：許多隨機(jī)研究支持對(duì) mCRC 患者使用維持治療策略，盡管毒性降低但沒(méi)有改善 OS，因此維持治療并沒(méi)有統(tǒng)一實(shí)施。先前的試驗(yàn)表明，Cp 聯(lián)合貝伐珠單抗可以延長(zhǎng) PFS，但不能延長(zhǎng) OS。FOCUS4-N 研究探索了對(duì)于一線治療達(dá)到疾病控制的患者口服 Cp 單藥維持治療的療效。

FOCUS4 研究一項(xiàng)分子分層研究，來(lái)自英國(guó) 88 家醫(yī)院的初診 mCRC 患者需接受 16 周一線治療的同時(shí)，將腫瘤樣本送往實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)并分為不同的分子亞型：MSI、BRAF、PIK3CA、TP53 和 RAS 突變。根據(jù)分子亞型將患者入組相應(yīng)的靶向治療子研究。入組 FOCUS4-N 研究的患者為無(wú)基因檢測(cè)信息或無(wú)法進(jìn)行上述子研究的患者。患者以 1:1 隨機(jī)接受 Cp 維持治療或 AM。主要研究終點(diǎn)為 PFS（依據(jù) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，用每 8 周 CT 掃描評(píng)估），次要終點(diǎn)包括生活質(zhì)量（應(yīng)用 EQ5D 每 8 周評(píng)估）和 OS。每 4 周評(píng)估一次毒性和耐受性。

結(jié)果：2014 年 3 月至 2020 年 3 月，254 例患者被隨機(jī)分組（Cp 組 127 例，AM 組 127 例）。各組之間的基線特征平衡，但 AM 組的事件發(fā)生率高于預(yù)期，最終研究因 COVID-19 大流行停止招募，并提早最終分析。

療效分析：PFS 和 OS 結(jié)果見(jiàn)表 1。Cp 組 PFS 產(chǎn)長(zhǎng)，但兩組 OS 沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性分析：Cp 組 vs. AM 組，≥ 2 級(jí)的毒性包括疲勞（25% vs. 12%）、腹瀉（23% vs. 13%）和手足綜合征（26% vs. 3%）。生活質(zhì)量結(jié)果顯示兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表 1 FOCUS4-N 研究 PFS 及 OS 結(jié)果（圖源：ASCO 官網(wǎng)）

結(jié)論：盡管強(qiáng)有力的證據(jù)表明維持治療可延長(zhǎng) PFS，但 OS 卻未能改善，F(xiàn)OCUS4-N 研究提供了額外的證據(jù)來(lái)支持對(duì) mCRC 一線治療穩(wěn)定或反應(yīng)良好的患者存在替代的治療方案。在聯(lián)合治療 16 周后可以使用不含貝伐珠單抗的 Cp 單藥維持延長(zhǎng) PFS。

（臨床試驗(yàn)信息：ISRCTN#90061546）

點(diǎn)評(píng)：FOCUS4 是典型的「?jìng)阈巍寡芯�，�?duì)同一種疾病，根據(jù)不同分子亞型，分配對(duì)應(yīng)的精準(zhǔn)靶向藥物。FOCUS4-N 隊(duì)列的數(shù)據(jù)再次印證了維持治療延長(zhǎng) PFS，但難以延長(zhǎng) OS 的事實(shí)。但同時(shí)也表明了對(duì)于一線治療效果穩(wěn)定或良好的患者單藥 Cp 的維持足以延長(zhǎng) PFS，為一線治療穩(wěn)定的患者的維持治療提供了新選擇。

DS8201(trastuzumab deruxtecan,T-DXd) 對(duì) HER2 表達(dá) mCRC 患者的療效：DESTINY-CRC01 研究結(jié)果

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01).

摘要號(hào) ：3505

第一作者：Takayuki Yoshino, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan

背景及方法：DS-8201 是一種由人源化抗 HER2 抗體通過(guò)可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑連接的抗體偶聯(lián)藥物。DESTINY-CRC01（NCT03384940）是一項(xiàng)Ⅱ期、開放標(biāo)簽、多中心研究，納入 HER2 表達(dá) mCRC 患者，既往結(jié)果顯示 DS-8201 具有良好的抗腫瘤作用，且安全性可管理（ASCO 2020 公布隊(duì)列 A 數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間為 27.1 周）。本次更新為更長(zhǎng)隨訪后的療效和安全性數(shù)據(jù)。

入組經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室證實(shí)為 HER2 表達(dá)、RAS 野生型 mCRC，≥ 2 種治療方案后進(jìn)展的患者。分為 3 個(gè)隊(duì)列，A：HER2 IHC 3+或 IHC 2+/ISH+；B：IHC 2+/ISH-；C：IHC 1 +。給與 DS-8201 6.4 mg/kg， Q3w。隊(duì)列 A 的主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審中心證實(shí)的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)為疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、PFS 和 OS。

結(jié)果：數(shù)據(jù)截止于 2020 年 12 月 28 日，86 例（A，53 例；B，15 例；C，18 例）患者接受 DS-8201 治療。中位年齡 58.5 歲（27～79 歲），53.5% 為男性，90.7% 為左半結(jié)腸癌或直腸癌。轉(zhuǎn)移性疾病治療方案的中位數(shù)為 4（2～11）。所有患者既往都接受過(guò)伊立替康治療，隊(duì)列 A 中 30.2% 的患者有抗 HER2 治療史。

療效分析：中位治療持續(xù)時(shí)間（所有患者）為 3.0 個(gè)月 [95% CI，2.1～4.1 個(gè)月；隊(duì)列 A，5.1 個(gè)月（95% CI，3.9～7.6 個(gè)月）]。隊(duì)列 A（中位隨訪，62.4 周）的 ORR 為 45.3%（24/53 例；95% CI，31.6%～59.6%），DCR 為 83.0%（44/53 例；95% CI，70.2%～91.9%），DOR 為 7.0 個(gè)月（95% CI，5.8～9.5 個(gè)月），mPFS 為 6.9 個(gè)月（95% CI，4.1～8.7 個(gè)月），PFS 事件 37 個(gè)（69.8%），mOS 為 15.5 個(gè)月（95% CI，8.8～20.8 個(gè)月），OS 事件 36 個(gè)（67.9%）。

這些結(jié)果與研究的初始分析一致。既往接受過(guò)抗 HER2 治療患者的 ORR 為 43.8%（7/16 例；95% CI，19.8%～70.1%），IHC3+患者為 57.5%（23/40 例；95% CI，40.9%～73.0%），IHC2+/ISH+患者為 7.7%（1/13 例；95% CI，0.2%～36.0%）。隊(duì)列 B 和 C 的中位 PFS 分別為 2.1 個(gè)月（95% CI，1.4～4.1 個(gè)月）和 1.4 個(gè)月（95% CI，1.3～2.1 個(gè)月）；中位 OS 分別為 7.3 個(gè)月（95% CI，3.0 個(gè)月 ～NE）和 7.7 個(gè)月（95% CI，2.21～3.9 個(gè)月）。

安全性分析：65.1% 的（56/86 例）患者發(fā)生 ≥ 3 級(jí)的治療期間不良事件（TEAE），最常見(jiàn)的是血液毒性和胃腸道反應(yīng)。13 例（15.1%）患者發(fā)生導(dǎo)致停藥的 TEAE，8 例（9.3%）間質(zhì)性肺病經(jīng)獨(dú)立評(píng)審中心判定與 DS-8201 相關(guān)（4 例 2 級(jí)，1 例 3 級(jí)，3 例 5 級(jí)）。

結(jié)論：長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，DS-8201 6.4 mg/kg Q3w 具有良好的抗腫瘤作用和持久的作用時(shí)間。安全性與既往結(jié)果一致，間質(zhì)性肺病是重要的已知風(fēng)險(xiǎn)，需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)和必要的干預(yù)。這些結(jié)果支持繼續(xù)研究 DS-8201 治療 HER2 過(guò)表達(dá) mCRC。

點(diǎn)評(píng)：抗體耦連藥物既有抗體又有連接子和毒素，通過(guò)靶標(biāo)使小分子毒素進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行靶向殺傷，同時(shí)殺傷周圍的腫瘤細(xì)胞，甚至改變腫瘤微環(huán)境。本次更新的更長(zhǎng)隨訪后的數(shù)據(jù)確認(rèn)了 DS-8201 對(duì) HER2 表達(dá) mCRC 具有良好的抗腫瘤作用和持久的作用時(shí)間，安全性與既往結(jié)果一致。同時(shí)對(duì)于其不良反應(yīng)間質(zhì)性肺病提高了警覺(jué)。

曲氟尿苷復(fù)方片 (Trifluridine/tipiracil, FTD/TPI) 聯(lián)合貝伐珠單抗（BEV）對(duì)比伊利替康+氟尿嘧啶聯(lián)合 BEV 二線治療 mCRC 的隨機(jī) II/III 期研究：TRUSTY 研究結(jié)果

The TRUSTY study: A randomized phase 2/3 study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus irinotecan and fluoropyrimidine plus bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.

摘要號(hào)：3507

第一作者：Yasutoshi Kuboki, Department of Experimental Therapeutics, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan

背景及方法：臨床研究已經(jīng)證實(shí) FTD/TPI 聯(lián)合 BEV 后線治療 mCRC 的療效。本次設(shè)計(jì)這項(xiàng) II/III 期研究旨在評(píng)價(jià) FTD/TPI 聯(lián)合 BEV 作為二線治療是否非劣效于標(biāo)準(zhǔn) FOLFIRI/S-1+伊利替康聯(lián)合 BEV 方案。

經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的 mCRC 患者，一線含氟尿嘧啶+奧沙利鉑+BEV/抗 EGFR 單抗（RAS 野生型患者）治療失敗后可以入組。隨機(jī)給與 FTD/TPI 聯(lián)合 BEV（試驗(yàn)組 BEV 5.0 mg/kg d1d15, FTD/TPI 35 mg/m2 Bid d1–5 d8–12 Q4w）或 BEV 聯(lián)合 FOLFIRI/S-1+伊利替康（對(duì)照組）。主要研究終點(diǎn)為 OS，基于對(duì)照組中位生存時(shí)間 19 個(gè)月的假設(shè)，預(yù)設(shè)非劣效邊界 HR 為 1.33（單側(cè) α= 0.025，效力 0.80）。次要研究終點(diǎn)包括 PFS、有效率（RR）、DCR、治療失敗的時(shí)間、研究后續(xù)治療失敗的時(shí)間、研究后接受后續(xù)治療患者的比例、生活質(zhì)量和安全性。

結(jié)果：由于中期分析無(wú)效，該研究于 2020 年 7 月終止。自 2017 年 10 月起，共有 397 名患者在 65 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)登記入組。兩組患者的基線特征相似。

療效分析：兩組中位 OS 分別為 14.8 個(gè)月 vs 18.1 個(gè)月（HR:1.38; 95% CI: 0.99–1.93; p = 0.5920）（圖 1a），未能證明 FTD/TPI 聯(lián)合 BEV 的非劣效性。PFS 為 4.5 個(gè)月 vs 6.0 個(gè)月（HR: 1.45; 95% CI: 1.14–1.84）（圖 1b）。RR 為 3.8% vs 7.1%，DCR 為 61.2% vs 71.7%。接受后續(xù)治療的患者比例兩組分別為 59.9% 和 52.3%。

a OS 曲線

b PFS 曲線

圖 1 TRUSTY 研究結(jié)果 （圖源：ASCO 官網(wǎng)）

安全性分析：兩組主要 3/4 級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（分別為 65.8% 和 41.6%）、腹瀉（分別為 1.5% 和 7.1%）和 1 級(jí)或 2 級(jí)脫發(fā)（分別為 3.6% 和 24.9%）。

結(jié)論：作為 mCRC 二線治療，F(xiàn)TD/TPI 聯(lián)合 BEV 沒(méi)有顯示出較標(biāo)準(zhǔn)治療的非劣效性。后續(xù)亞組分析仍在進(jìn)行，希望可以發(fā)現(xiàn) FTD/TPI 聯(lián)合 BEV 的獲益人群。

點(diǎn)評(píng)：TRUSTY 研究沒(méi)有證明 FTD/TPI 聯(lián)合 BEV 非劣效于氟尿嘧啶+伊利替康+BEV 方案，對(duì)照組有部分患者使用含 S-1 方案，亞組分析顯示這部分患者 HR 達(dá)到 2.57（1.39-4.44），顯著拉長(zhǎng)了對(duì)照組的 OS。試驗(yàn)組中部分 KRAS 野生型患者沒(méi)有在一線及二線治療階段暴露于抗 EGFR 抗體，可能導(dǎo)致試驗(yàn)組總體 OS 縮短�？傊�，目前將 FTD/TPI 聯(lián)合 BEV 應(yīng)用于二線治療的證據(jù)尚不充分，但研究中該方案的安全性得到了印證，二線應(yīng)用沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。