2020年ASCO大會(huì)上，KEYNOTE-177研究重磅發(fā)布，并且贏來(lái)了眾多學(xué)者的關(guān)注。

KEYNOTE-177（NCT02563002）是一項(xiàng)III期隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽研究，評(píng)估了帕博利珠單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療（化療±貝伐珠單抗或西妥昔單抗）一線治療高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的療效和安全性。

該研究的第二次中期分析（IA2）結(jié)果顯示：相對(duì)化療，帕博利珠單抗一線治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS改善。

研究背景

近日，2021 ASCO公布了III期KN177研究的最終總生存率。該研究計(jì)劃在發(fā)生190次OS事件后或IA2事件后12個(gè)月（以先發(fā)生者為準(zhǔn)），繼續(xù)對(duì)總生存期（OS）進(jìn)行最終分析，結(jié)果研究團(tuán)隊(duì)在IA2后12個(gè)月公布了OS的最終分析。

本研究納入307例確認(rèn)為MSI-H/dMMR的結(jié)直腸癌患者，ECOG PS 0或1，1:1隨機(jī)分配至一線帕博利珠單抗治療（200mg Q3W 用至兩年）或研究者選擇的化療—mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±貝伐單抗或西妥昔單抗（隨機(jī)前進(jìn)行化療方案選擇）。治療直至疾病進(jìn)展、不可耐受毒性、患者/研究者決定退出或完成35周期治療（僅對(duì)帕博利珠單抗）。

接受化療的患者可在確認(rèn)疾病進(jìn)展后交叉入組到帕博利珠單抗組進(jìn)行最多35個(gè)周期的治療。主要終點(diǎn)為PFS（RECIST v1.1，中心評(píng)估）和OS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括ORR（RECIST v1.1，中心評(píng)估）和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）。

最新結(jié)果

本研究中，帕博利珠單抗組的中位隨訪時(shí)間為44.5個(gè)月（36.0~60.3），而化療組為44.4個(gè)月（36.2~58.6）。56（36%）例患者從化療交叉到帕博利珠單抗，另有37例患者在研究外接受了抗PD-1/PD-L1療法（ITT中的有效交叉率為60%）。

研究發(fā)現(xiàn)，與化療相比，OS的HR更傾向于帕博利珠單抗，有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)（HR 0.74；95% CI 0.53~1.03；P=0.0359；中位數(shù)未達(dá)到[NR] vs 36.7個(gè)月）；這種差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性，帕博利珠單抗與化療在IA2中符合預(yù)先指定的PFS優(yōu)勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)。

在最終分析中，中位PFS分別為16.5個(gè)月和8.2個(gè)月（HR 0.59；95% CI，0.45~0.79），但沒(méi)有根據(jù)分析計(jì)劃進(jìn)行正式測(cè)試。確認(rèn)的ORR為45.1%與33.1%，中位（范圍）DOR分別為NR（2.3+~53.5+）與10.6個(gè)月（2.8~48.3+）。與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）分別發(fā)生在79.7%和98.6%的患者中，分別有21.6%和66.4%的TRAE等級(jí)≥3。

因此，該研究團(tuán)隊(duì)得出這樣的結(jié)論：作為MSI-H/dMMR mCRC患者的1線治療，與化療相比，帕博利珠單抗提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)越的PFS和更少的TRAEs，并與降低死亡率的趨勢(shì)相關(guān)，但可能由于化療與抗PD1/PD-L1治療的高交叉率而不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

這些數(shù)據(jù)共同證實(shí)了帕博利珠單抗作為MSI-H/dMMR mCRC患者一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。