KRAS基因突變?cè)谀[瘤治療領(lǐng)域是比較難對(duì)付的突變之一，一直以來(lái)缺乏針對(duì)性的靶向藥物，直到靶向藥物AMG510的出現(xiàn)，這款藥又名Sotorasib，中文名為索托拉西布。

AMG510通過(guò)特異性靶向KRAS基因的G12C位點(diǎn)突變，實(shí)現(xiàn)了較好的治療效果，目前已經(jīng)在國(guó)外獲批用于肺癌的治療。2021年1月30日，中國(guó)國(guó)家藥品管理局藥品評(píng)審中心（CDE）也授予該藥“突破性療法”的稱號(hào)。

研發(fā)針對(duì)KRAS基因突變的靶向藥物如此不易，既然AMG510能在肺癌中大展拳腳，對(duì)于其他癌種會(huì)有怎樣的表現(xiàn)呢？癌度帶大家一起來(lái)看看。

腸癌中的KRAS基因突變：常見嗎？怎么治？

針對(duì)結(jié)直腸癌患者，一般先確定KRAS基因的突變情況，如果KRAS基因存在突變，患者一線治療就沒法使用西妥昔單抗聯(lián)合化療；如果KRAS基因?yàn)橐吧�型，不存在突變，就可以使用西妥昔單抗�?lián)合化療。

大約有40%的腸癌患者存在KRAS基因突變，其中約3%為G12C突變。對(duì)于KRAS基因突變的腸癌患者，一般在三線及以后的治療使用瑞戈非尼或氟尿苷，但治療效果一般，治療應(yīng)答率僅為1-4%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅為2到3個(gè)月，而且3級(jí)以上的不良反應(yīng)比較多，患者受益很有限。

在之前的研究里，另一款KRAS基因G12C突變的靶向藥物adagrasib的一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示出其對(duì)結(jié)直腸癌的臨床活性。那么AMG510這一款靶向藥有沒有效呢？為了搞清楚這個(gè)問(wèn)題，研究者開展了一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)，結(jié)果刊登在最新的《柳葉刀腫瘤學(xué)》。

AMG510效果適度，但未達(dá)預(yù)期

這是一項(xiàng)全球性的二期臨床試驗(yàn)，共納入了11個(gè)國(guó)家的59個(gè)醫(yī)療中心的患者，入組患者必須有一個(gè)可測(cè)量的實(shí)體病灶。其中結(jié)直腸癌患者包括9個(gè)國(guó)家的33個(gè)醫(yī)療中心招募的患者，截止2020年5月21日期間，共計(jì)招募了62名存在KRAS基因G12C位點(diǎn)突變的結(jié)直腸癌患者。

所有入組的患者，在接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展，73%的病人至少接受過(guò)三線抗癌治療。這些患者每天一次口服960毫克的AMG510，直到病情出現(xiàn)進(jìn)展，或者出現(xiàn)不可接受的副作用。

圖1.AMG510治療KRAS基因突變腸癌的療效數(shù)據(jù)

這62名晚期腸癌患者至少接受了一劑AMG510的治療，其中6名患者的腫瘤病灶縮小了，縮小比例超過(guò)了30%，達(dá)到了部分緩解，遺憾的是沒有出現(xiàn)完全緩解的情況。治療應(yīng)答率為9.7%，不過(guò)疾病控制率達(dá)到了82.3%。

圖2.AMG510治療晚期腸癌治療應(yīng)答和病灶縮小情況

統(tǒng)計(jì)這些患者的生存期情況，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是4個(gè)月，中位總生存時(shí)間是10.6個(gè)月。

患者最為常見的3級(jí)以上的不良反應(yīng)是腹瀉（3%），磷酸激酶增加，不過(guò)沒觀察到嚴(yán)重影響生命的不良反應(yīng)。

圖3.AMG510治療腸癌的生存曲線圖

啟示

《柳葉刀腫瘤學(xué)》刊登的文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果的評(píng)估比較客觀，AMG510對(duì)攜帶KRAS基因G12C突變的患者有適度活性，對(duì)于這一類腸癌病人，其二線或三線治療后的藥物選擇少，因此AMG510可以作為治療選擇之一，可以顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

由于AMG510毒性可控，因此研究者認(rèn)為將AMG510與其他治療藥物聯(lián)合是可行的，比如與貝伐單抗或PD-1藥物聯(lián)合治療，或者與化療聯(lián)合。這可能會(huì)增加單一藥物治療的應(yīng)答率，給患者帶來(lái)更大的獲益。

關(guān)于更多新藥的臨床試驗(yàn)，癌度會(huì)及時(shí)為大家報(bào)道。需要注意的是如果患者現(xiàn)在的用藥方案無(wú)效，病情出現(xiàn)了進(jìn)展，一定要和主治醫(yī)生溝通，確定下一步的治療措施。不要隨便盲目嘗試藥物，盲試藥物無(wú)法預(yù)知療效，還會(huì)讓患者失去參加臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)：Marwan G Fakih，et al., Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial, Lancet Oncol 2021.