結(jié)直腸癌又稱為大腸癌，是一種常見的胃腸道腫瘤疾病，包括結(jié)腸癌和直腸癌。全球來看，結(jié)直腸癌是所有腫瘤中發(fā)病率第3，死亡率第2的疾病，每年全世界約有180萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例，發(fā)病人數(shù)占所有腫瘤發(fā)病數(shù)的10.9%，約導(dǎo)致86萬人死亡，致死人數(shù)占所有因腫瘤死亡人數(shù)的9.2%，給人類健康帶來極大危害。

2021年6月17日，在北京消化腫瘤國際高峰論壇（CGOG）上，來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的袁瑛教授，以“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 ASCO速遞”為題，解析了在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診療的最新研究進(jìn)展。

免疫相關(guān)的治療進(jìn)展

袁瑛教授表示：“近幾年的國際會議公布了許多結(jié)直腸癌的免疫研究結(jié)果，但最令人矚目還是Keynote-177研究。”

Keynote-177（NCT02563002）研究是一項(xiàng)隨機(jī)對照開放標(biāo)簽的III期臨床研究，探討在MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星或DNA錯(cuò)配修復(fù)功能狀態(tài)）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中一線帕博利珠單抗對比化療的療效。該研究在23個(gè)國家/地區(qū)的192個(gè)中心進(jìn)行，入組307例≥18歲、ECOG評分為0或1的MSI-H/dMMR的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者。按1∶1的比例將患者隨機(jī)分配至帕博利珠單抗組（200 mg iv q3w）和標(biāo)準(zhǔn)化療組，研究者選擇的化療方案包括：mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案、mFOLFOX6加貝伐珠單抗或mFOLFOX6加西妥昔單抗；FOLFIRI（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案、FOLFIRI加貝伐珠單抗或FOLFIRI加西妥昔單抗。持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展，或者出現(xiàn)不可耐受的毒性，或由患者/研究者決定退出治療或完成35個(gè)周期（僅帕博利珠單抗組）的治療；但一線接受化療的患者在確認(rèn)疾病進(jìn)展后可交叉至帕博利珠單抗組。

研究顯示，至2020年2月19日數(shù)據(jù)截止時(shí)，共有307例患者被隨機(jī)分組（153例接受帕博利珠單抗治療，154例接受化療）。中位（范圍）研究隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月（24.0~48.3）。

帕博利珠單抗組的中位PFS為16.5個(gè)月（95%CI：5.4~32.4），化療組為8.2個(gè)月（95%CI：6.1~10.2），較化療組延長一倍（HR 0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）。帕博利珠單抗組12個(gè)月和24個(gè)月的PFS率分別為55.3%和48.3%，化療組為37.3%和18.6%。帕博利珠單抗組3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為22% ，僅是對照組（66%）的三分之一。

圖1: Keynote 177臨床研究結(jié)果

基于該臨床研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2020年7月批準(zhǔn)該適應(yīng)證；美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）最新版結(jié)直腸癌診療指南也優(yōu)先推薦了帕博利珠單抗一線治療這部分mCRC人群。同時(shí)，在2021年6月，帕博利珠單抗也被中國NMPA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

圖2: 帕博利珠單抗被中國NMPA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

其他的免疫治療研究包括REGONIVO、REGOMUNE、LEAP-005等，但各大研究由于臨床用藥方案不同，其臨床療效各不相同，其中，特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼的REGOTOR研究、阿維魯單抗聯(lián)合瑞戈非尼的研究、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的LEAP-005研究、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的研究等均顯示出PD-1/PD-L1藥物聯(lián)合抗VEGFR-TKI在MSS型晚期CRC患者中的應(yīng)用前景。袁瑛教授認(rèn)為：“晚期結(jié)直腸癌患者在沒有免疫治療禁忌癥的情況下，一線治療失敗后，也可嘗試進(jìn)行免疫治療�！绷硗猓珹velumab聯(lián)合西妥昔單抗作為再挑戰(zhàn)治療策略，用于經(jīng)治的RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期CAVE研究，也獲得了不錯(cuò)的療效。

圖3：免疫治療方案匯總

非免疫相關(guān)的治療進(jìn)展

袁瑛教授表示，非免疫治療的臨床研究也有了許多進(jìn)展，主要解決的問題包括：

1、姑息一線治療（三藥+西妥昔PK三藥+貝伐），在RAS野生患者和BRAF V600E突變患者中存在怎么樣的療效？

2、一線化療聯(lián)合抗EGFR之后的維持治療怎么做最好？

3、FOLFIRI聯(lián)合方案能否挑戰(zhàn)二線金標(biāo)準(zhǔn)？

4、后線HER-2擴(kuò)增患者及肝轉(zhuǎn)移患者NED后該怎么做？

在2019-ASCO會上，VOLFI研究發(fā)現(xiàn)對RAS野生/BRAF突變mCRC患者，三藥化療+帕尼單抗可獲得85%的ORR，可用于縮瘤；2019-WCGIC會上，ESTER研究發(fā)現(xiàn)對RAS野生/BRAF突變mCRC患者，西妥昔+三藥化療可以帶來60%的ORR，可用于縮瘤。同時(shí)，Meta顯示BRAFV600E突變患者一線兩藥化療基礎(chǔ)上加用抗EGFR單抗無額外獲益，既往探索研究發(fā)現(xiàn)三藥化療+抗EGFR可帶來60-85%的ORR，TRIBE研究發(fā)現(xiàn)三藥化療+貝伐優(yōu)于FOLFIR1+貝伐。

袁瑛教授遺憾的表示，無論是三藥+西妥昔還是三藥+貝伐，在臨床研究中，都沒有達(dá)到預(yù)計(jì)的ORR�！巴瑫r(shí)，一線治療后，需要進(jìn)行維持治療的患者，臨床上應(yīng)該如何用藥，這個(gè)問題指南上也沒有提及�！痹淌趶�(qiáng)調(diào)。

奧沙利鉑的計(jì)劃性停藥或停藥是mCRC系統(tǒng)治療的既定策略。因此，不管靶向藥使用情況如何，大多數(shù)維持治療主要用藥仍為5-FU。而與靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的藥物不同，用EGFR單抗治療的RAS野生型mCRC患者使用5-FU進(jìn)行維持治療的證據(jù)有限。PANAMA（AIO KRK 0212）臨床研究探索，對于RAS野生型患者，維持治療5-FU聯(lián)合帕尼與5-FU單藥治療的療效差異。研究顯示PFS存在一定差異，但是OS無明顯差異。共248名患者隨機(jī)分組，其中125名患者納入5-FU聯(lián)合帕尼組，123名患者納入5-FU單藥治療組。5-FU聯(lián)合帕尼組的中位年齡為66歲，男性患者占69.6%，ECOG 0分占56.8%；5-FU組的中位年齡為65歲，男性患者占63.4%，ECOG 0分占60.2%。數(shù)據(jù)截止時(shí)，有218個(gè)有效數(shù)據(jù)，維持治療的PFS在5-FU聯(lián)合帕尼組與單用5-FU組相比有所改善（8.8個(gè)月與5.7個(gè)月）。

袁瑛教授認(rèn)為，在治療RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的過程中，5-FU聯(lián)合帕尼維持治療療效優(yōu)于5-FU單藥維持治療，奧沙利鉑聯(lián)合帕米妥單抗應(yīng)作為誘導(dǎo)治療后的標(biāo)準(zhǔn)維持方案用于治療RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

圖4: 維持治療應(yīng)如何選擇

最后，袁瑛教授總結(jié)道，在免疫治療中，Keynote-177結(jié)果夯實(shí)帕博利珠在MSI-H患者中的一線治療指南地位和中國適應(yīng)癥，而對于MSS后線患者，免疫聯(lián)合抗血管依然結(jié)果不一致，但免疫聯(lián)合抗EGFR有潛力。

而對于非免疫治療的患者，姑息一線治療，三藥+西妥昔PK三藥+貝伐（RAS野生患者）有DpR優(yōu)勢，特別是左半原發(fā)患者；另外，BRAFV600E突變患者貝伐聯(lián)合方案更優(yōu)。一線化療聯(lián)合抗EGFR之后的維持治療推薦5-FU+抗EGFR，但經(jīng)濟(jì)成本較高；需要強(qiáng)調(diào)的是，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合方案穩(wěn)坐二線金標(biāo)準(zhǔn)；而FOLFOX+帕尼未達(dá)到終點(diǎn)。