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結(jié)直腸癌為什么需要基因檢測？來源：求臻醫(yī)學(xué) 結(jié)直腸癌 為什么需要基因檢測 PART1
結(jié)直腸癌概述 定義 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 01.定義 結(jié)直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，可以發(fā)生在結(jié)腸或直腸的任何部位,但以直腸、乙狀結(jié)腸最為多見，其余依次見于盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸。 結(jié)腸癌是指回盲部至乙狀結(jié)腸直腸交界處的癌。以橫結(jié)腸的脾曲為界，將結(jié)腸分為左、右半結(jié)腸。據(jù)統(tǒng)計，2/3的結(jié)直腸癌發(fā)生于左半結(jié)腸，另外1/3則發(fā)生于右半結(jié)腸。 直腸癌是乙狀結(jié)腸直腸交界處至齒狀線之間的癌。 02.發(fā)病機制 發(fā)病相關(guān)的因素主要包括：飲食因素、疾病因素、家族遺傳因素及年齡等。 1. 飲食因素：高脂肪、高蛋白、低膳食纖維素的攝入；維生素缺乏；腸道菌群失調(diào)；亞硝酸鹽類化合物的攝入 2. 疾病因素：潰瘍性結(jié)腸炎、大腸息肉和腺瘤等疾病均與CRC有關(guān)，目前認為腺瘤性息肉、絨毛狀腺瘤、家族性多發(fā)息肉病等是CRC的癌前病變 3. 家族遺傳因素：遺傳相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)病率約占CRC的20%，主要包括Lnych綜合癥、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病綜合征、鋸齒形息肉病綜合征、色素沉著息肉綜合征、李-弗美尼綜合征和Cowden綜合征、 MUTYH相關(guān)性息肉病 4. 年齡因素：既往認為CRC的發(fā)病率隨著年齡的增大而增高 03.臨床表現(xiàn) 早期結(jié)直腸癌可無明顯癥狀，病情發(fā)展到一定程度可出現(xiàn)下列癥狀： 排便習(xí)慣改變 大便性狀改變（變細、血便、黏液便等） l腹痛或腹部不適 腹部腫塊 腸梗阻相關(guān)癥狀 貧血及全身癥狀：如消瘦、乏力、低熱等 PART2 病理分型 以病理組織學(xué)檢查為依據(jù)，根據(jù)WHO分型系統(tǒng)，結(jié)直腸癌可分為： 普通類型腺癌 特殊類型腺癌：篩狀粉刺型腺癌、髓樣癌、微乳頭狀癌、黏液腺癌、鋸齒狀腺癌、印戒細胞癌 少見類型癌：腺鱗癌、梭形細胞癌、鱗狀細胞癌、未分化癌 其他類型癌 其中黏液腺癌、印戒細胞癌、未分化癌的惡性程度高 PART3 臨床分期及預(yù)后
01.臨床分期 結(jié)直腸癌的TNM分期系統(tǒng) 最常用來對結(jié)直腸癌進行分期的系統(tǒng)是美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）的TNM分期系統(tǒng)。在TNM分期系統(tǒng)中，醫(yī)生使用體格檢查、活檢和影像檢查等的結(jié)果來回答TNM分期中的3個關(guān)鍵問題： 腫瘤（T）：原發(fā)腫瘤在哪里，擴散到腸壁和臨近器官有多深？ 淋巴結(jié)（N）：腫瘤是否擴散到淋巴結(jié)？如果有的話，擴散到了哪里的淋巴結(jié)和影響到了多少淋巴結(jié)？ 轉(zhuǎn)移（M）：癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移到身體的其他部位嗎？ 原發(fā)腫瘤 (T) 描述了癌癥在腸壁5層浸潤的程度： Tis 原位癌，局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層 T1 腫瘤侵犯黏膜 T2 腫瘤侵犯固有肌層 T3 腫瘤穿透固有肌層到達漿膜下層，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織 T4a 腫瘤穿透腹膜臟層 T4b 腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu) 區(qū)域淋巴結(jié)（N） 描述了淋巴結(jié)受累的程度： N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1a 有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1b 有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1c 漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植, 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2 有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a 4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2b 7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 遠處轉(zhuǎn)移（M） 描述了遠端轉(zhuǎn)移的情況： M1 存在一個或多個遠隔部位、器官或腹膜的轉(zhuǎn)移 M1a 遠處轉(zhuǎn)移局限于單個轉(zhuǎn)移部位或器官，無腹膜轉(zhuǎn)移 M1b 遠處轉(zhuǎn)移局限于兩個及以上的轉(zhuǎn)移部位或器官，無腹膜轉(zhuǎn)移 M1c 腹膜轉(zhuǎn)移，伴或不伴其他部位或器官轉(zhuǎn)移 結(jié)直腸癌的TNM分期組合 一旦確定了T、N和M，就將這些信息組合并使用數(shù)字0和羅馬數(shù)字I到IV來表示一個分期，這稱為分期組合。某些分期會有進一步的亞分期，通過字母來表示，如IIA和IIB都是II期。舉例，如果一個患者是T4a、N2a、M0，對應(yīng)具體的腫瘤分期就是ⅢC期。 Ⅰ期 侵犯粘膜或基層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Ⅱ期 侵犯外膜或漿膜，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Ⅲ期 已經(jīng)有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高 Ⅳ期 出現(xiàn)了遠端轉(zhuǎn)移 結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移途徑，1.局部擴散（壁內(nèi)環(huán)形，縱行擴散，壁外蔓延）；2.淋巴道擴散；3.血道擴散：肝臟最常見；4.種植轉(zhuǎn)移（粘膜面，漿膜面） 02.預(yù)后 結(jié)直腸癌預(yù)后主要和分期相關(guān)，一般Ⅰ期的結(jié)直腸癌五年生存率大概是80%-90%，Ⅱ期的結(jié)直腸癌五年生存率在70%左右，Ⅲ期的五年生存率一般在30%-50%，Ⅳ期的五年生存率一般在10%左右 PART4 治療與基因檢測 目前腫瘤的主要治療方法包括：手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物、靶向藥物、免疫治療和聯(lián)合治療。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中宣布“精準醫(yī)療計劃”，標志著精準醫(yī)療時代的到來，精準醫(yī)療就是指根據(jù)患者的基因檢測結(jié)果給予相匹配的靶向/免疫治療策略。 根據(jù)CSCO指南和NCCN指南： IA、IB期結(jié)直腸癌患者給予手術(shù)治療即可，無須術(shù)后輔助治療； IIA、IIB期結(jié)直腸癌患者以手術(shù)治療為主，高�；颊咝g(shù)后需要輔助治療，推薦進行MSI-H/dMMR的檢測， MSI-H/dMMR型患者預(yù)后較好，但不能從術(shù)后5-FU輔助治療中獲益； IIIA-IIIC期結(jié)直腸癌患者主要是術(shù)前同步放化療+手術(shù)+輔助化療，指南里并未推薦進行基因檢測； Ⅳ期結(jié)直腸癌患者指南里推薦進行KRAS、NRAS、BRAF等基因的檢測，并且根據(jù)具體的檢測結(jié)果給予對應(yīng)治療。 指導(dǎo)靶向、免疫治療用藥 以KRAS、NRAS和BRAF的檢測結(jié)果為例，如果這三個基因均是野生型，可以推薦使用兩藥或三藥化療（5FU/奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康）±西妥昔單抗/帕尼單抗（左半結(jié)腸癌），患者PFS（ 無進展生存期）和OS（總生存期）均有受益，其他基因?qū)?yīng)治療方案詳見下表。 指導(dǎo)化療用藥 伊立替康和氟尿嘧啶是結(jié)直腸癌常用的化療藥物，現(xiàn)有研究結(jié)果表明UGT1A1*28等位基因的存在可導(dǎo)致伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38的顯著增加，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細胞減少的幾率顯著增加，因此建議該基因純合型患者每3周最大輸注劑量降低至400mg。接受氟尿嘧啶類藥物治療的患者，需要考慮DPYD的基因狀態(tài)，并根據(jù)突變狀態(tài)給予合適的藥物劑量。 總結(jié) 基于NGS的結(jié)直腸癌基因檢測可以做到ALL IN ONE，一次檢測提供多種提示信息： 1. 指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者靶向藥物選擇，如靶向藥西妥昔單抗只適用于KRAS、NRAS和BRAF野生型患者 2. 指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者免疫藥物選擇，如免疫治療藥物適合dMMR/MSI-H型患者 3. 指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者化療藥物選擇，如UGT1A1*28等位基因的存在使得伊立替康毒副作用增加，因此應(yīng)降低藥物使用劑量 4. 提示結(jié)直腸癌患者家族遺傳風(fēng)險，如攜帶MLH1基因胚系致病性突變個體，患結(jié)直腸癌風(fēng)險增加，應(yīng)加強篩查，早發(fā)現(xiàn)早治療，爭取最佳預(yù)后 |
評估遺傳風(fēng)險 遺傳性腫瘤是指由特定致病基因突變導(dǎo)致并具有家族聚集性的腫瘤類型，約占癌癥的5-10%。遺傳性腫瘤具有如下特征：發(fā)病年齡輕、成對器官的雙側(cè)腫瘤，如雙側(cè)乳腺癌，雙側(cè)腎癌、無外環(huán)境風(fēng)險因素出現(xiàn)、多發(fā)原發(fā)性腫瘤、有家族史和罕見腫瘤。
與遺傳性結(jié)直腸癌相關(guān)的綜合征有很多，以林奇綜合征（LS）為例，該綜合征由EPCAM, MLH1,MSH2, MSH6和PMS2的胚系致病性突變相關(guān)，患CRC等多種惡性腫瘤的風(fēng)險增加，有這些基因突變導(dǎo)致的結(jié)直腸癌占總患者群體的2-4%。 針對于LS個體，結(jié)腸癌的
