肝素因首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名。1936年靜脈注射肝素鈉的抗凝作用被證實(shí)；1938年肝素第一次在胸外科手術(shù)中被使用，加快了肝素商業(yè)化進(jìn)程；1978年首個(gè)低分子肝素被發(fā)明。相比于肝素，低分子肝素?fù)碛懈�好的抗凝療效，更少的出血風(fēng)險(xiǎn)，更長(zhǎng)的半衰期，并降低、肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）等不良反應(yīng)的發(fā)生率，且不需要頻繁檢測(cè)凝血指標(biāo)，便于臨床應(yīng)用，是目前臨床最主要的抗凝藥物。


作為一類臨床常見的抗凝劑，低分子肝素主要用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病，治療伴有或不伴有肺栓塞的深靜脈血栓、ACS以及時(shí)的體外循環(huán)等。


據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2020年全球肝素市場(chǎng)達(dá)50億美元，2020年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端低分子量肝素和肝素系列藥物銷售額超過(guò)130億元。近年來(lái)隨著全球人口老齡化、靜脈血栓栓塞癥（VTE）診斷例數(shù)迅速增加和新冠防治的需求，肝素藥物的需求有明顯增加的趨勢(shì)。


肝素藥物由豬小腸黏膜加工得到，是一類結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜的糖胺聚糖混合物，至今尚未實(shí)現(xiàn)人工化學(xué)合成。那么對(duì)于肝素藥物，近年來(lái)它的供需情況是怎樣的呢？


肝素類藥品的生產(chǎn)


天然肝素是由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸脂，平均分子量為15000KDa。低分子肝素是以肝素為原料，采用不同降解工藝生產(chǎn)得到的一系列復(fù)雜寡糖組成的混合物，相對(duì)分子質(zhì)量通常為4000~8000Da。


肝素的生產(chǎn)過(guò)程如下圖所示，首先從健康生豬的豬小腸黏膜提取固態(tài)肝素粗品，然后進(jìn)一步加工提純和精制得到肝素原料藥。精制肝素原料藥通常以鈉鹽或鈣鹽的形式存在，稱為標(biāo)準(zhǔn)肝素或未降解肝素（unfractionated Heparin）。



圖1肝素生產(chǎn)的基本流程


根據(jù)目前產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平的一般情況，從新鮮豬小腸獲得的豬小腸粘膜制成肝素粗品的得率約為2.25%，制成精制肝素的得率約為0.74%。以豬小腸根數(shù)計(jì)算，平均約1700~1800根豬小腸僅可獲1kg標(biāo)準(zhǔn)肝素原料。[1]


從標(biāo)準(zhǔn)肝素生產(chǎn)低分子肝素的工藝主要包括物理法、生物酶解法和化學(xué)裂解法。物理法低分子片段取得率很低，生物酶解法肝素酶的成本較高，一般工業(yè)化生產(chǎn)主要采用化學(xué)裂解法，使肝素的糖苷鍵發(fā)生斷裂從而得到低分子肝素。以化學(xué)裂解法制成低分子肝素產(chǎn)品的得率約為70%。[1]


按照原料來(lái)源、生產(chǎn)工藝和末端結(jié)構(gòu)的不同，低分子肝素可分為不同種類。


歐洲藥典（EP）目前收載了5種低分子肝素，分別為：依諾肝素鈉（Enoxaparin sodium）、達(dá)肝素鈉（Dalteparin sodium）、那屈肝素鈣（Nadroparin calcium）、帕肝素鈉（Parnaparin sodium）和亭扎肝素鈉（Tinzaparin sodium）。


國(guó)內(nèi)已上市的低分子肝素有那屈肝素鈣、達(dá)肝素鈉、依諾肝素鈉和帕肝素鈉以及貝米肝素（超低分子肝素），以及沒有區(qū)分降解工藝而統(tǒng)一命名的“低分子肝素”。


不同通用名稱的低分子肝素，其相對(duì)分子質(zhì)量及其分布、硫酸化程度和抗凝活性等特性指標(biāo)均不相同。無(wú)論哪種生產(chǎn)工藝，最終得到的都是不同多糖鏈混合物，而不是單一化合物，其組成、分子量以及結(jié)構(gòu)高度依賴于生產(chǎn)工藝。


肝素產(chǎn)量主要決定于生豬出欄量


肝素早期曾從牛、羊的腸粘膜里提取，之后由于瘋牛病等原因，“牛羊肝素”已經(jīng)退出肝素生產(chǎn)市場(chǎng)。目前只有來(lái)源于豬小腸粘膜的肝素能夠用于臨床治療。


目前全球豬小腸利用率逐步趨于飽和，且往后難以增長(zhǎng)。歐美地區(qū)生豬規(guī)范化養(yǎng)殖和集中屠宰率極高，主要肝素生產(chǎn)國(guó)已將80%~90%的豬小腸資源用于提取肝素原料。在我國(guó)豬小腸利用率經(jīng)過(guò)多年發(fā)展已由此前的55%~60%增至目前的90%的高水平（10%成為國(guó)人的食品剛需）。


此外，經(jīng)過(guò)多年工藝優(yōu)化后肝素粗品收率也相對(duì)穩(wěn)定。過(guò)往通常為1億單位粗品需2000根豬小腸，目前行業(yè)平均約需1700~1800根。[1]


因此鑒于全球豬小腸利用率和提取效率逐步趨于飽和，肝素的產(chǎn)量也就主要取決于生豬的出欄量。


生豬出欄量穩(wěn)定無(wú)增量限制了肝素的產(chǎn)量


據(jù)美國(guó)農(nóng)業(yè)部數(shù)據(jù)，1988年以來(lái)全球活豬屠宰量穩(wěn)定在12億頭左右，其中主要的肝素原料產(chǎn)地頂峰屠宰量：中國(guó)約7億頭，歐盟2.7億頭，美國(guó)1.1億頭，2018年之前全球豬產(chǎn)量整體保持穩(wěn)定無(wú)增量的狀態(tài)。


2018年開始，我國(guó)受非洲豬瘟影響生豬出欄量有所下滑，2019年僅為5.44億頭，相比2018年減少超1.5億頭，致使肝素粗品供應(yīng)收緊。2020年有所恢復(fù)但生豬出欄量?jī)H能回到瘟疫前水平。



圖2全球豬總供應(yīng)量年復(fù)合增長(zhǎng)率，豬瘟前與豬瘟后


此外從2016年開始，由于生豬屠宰量的減少，導(dǎo)致供給減少，而環(huán)保趨嚴(yán)更是加速了肝素原料藥小企業(yè)淘汰，使得肝素供需日趨偏緊，肝素供給失衡。



圖3 1998~2019年間全球及主要產(chǎn)地生豬產(chǎn)量（億頭）


2022年1月國(guó)新辦就2021年農(nóng)業(yè)農(nóng)村經(jīng)濟(jì)運(yùn)行情況舉行新聞發(fā)布會(huì)報(bào)告，2021年我國(guó)全年共出欄生豬6.71億萬(wàn)頭，雖同比增加27.4%，但仍然低于2018年的6.94億頭。


2021年7月21日中國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部對(duì)生豬生產(chǎn)者發(fā)出預(yù)警，價(jià)格投機(jī)和“高生豬利潤(rùn)”的時(shí)期已經(jīng)過(guò)去，生豬生產(chǎn)者推遲復(fù)養(yǎng)。美國(guó)農(nóng)業(yè)部外國(guó)農(nóng)業(yè)局全球農(nóng)業(yè)信息網(wǎng)（GAIN）發(fā)布的報(bào)告，更是預(yù)測(cè)2022年中國(guó)國(guó)內(nèi)生豬產(chǎn)量預(yù)計(jì)將下降5%。如果出現(xiàn)豬瘟、飼料上漲等因素，生豬的存欄數(shù)和出欄數(shù)會(huì)出現(xiàn)較大幅度的波動(dòng)，而這種波動(dòng)往往需要好幾年來(lái)修復(fù)。


生豬出欄量的穩(wěn)定無(wú)增量限制了肝素的產(chǎn)量增長(zhǎng)。


低分子肝素的臨床需求持續(xù)增長(zhǎng)


作為目前使用范圍最廣、最常用的抗凝藥物，低分子肝素類藥品近年的需求保持持續(xù)增長(zhǎng)。最近，市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Research Nester公司發(fā)布報(bào)告稱，2020年全球肝素市場(chǎng)收入達(dá)到53.4億美元，預(yù)計(jì)2021~2030年該市場(chǎng)將以4.1％的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。2030年市場(chǎng)收入預(yù)計(jì)將進(jìn)一步擴(kuò)大到79.386億美元。


國(guó)際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（IUA）發(fā)布的“靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療國(guó)際共識(shí)聲明”指出重癥呼吸疾病患者應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用肝素。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）發(fā)布的《靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南》推薦，癌癥相關(guān)血栓患者長(zhǎng)期抗凝治療使用低分子肝素。


在我國(guó)，低分子肝素常常以首推初始抗凝藥物被臨床指南和共識(shí)所收錄，僅2020年來(lái)就有《2020腫瘤患者靜脈血栓防治指南》《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)靜脈血栓栓塞癥防治建議（試行）》《中國(guó)創(chuàng)傷骨科患者圍手術(shù)期靜脈血栓指南》《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和診治專家共識(shí)》等多個(gè)指南、共識(shí)。


在各類指南的推薦下，低分子肝素類藥物自然成為臨床用藥中不斷增長(zhǎng)的重要品種。


由于我國(guó)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平的不斷提高，近年來(lái)我國(guó)VTE診斷例數(shù)不斷增加，規(guī)范的VTE預(yù)防對(duì)降低院內(nèi)死亡率有非常重要的臨床和社會(huì)價(jià)值，已經(jīng)得到國(guó)家衛(wèi)健委高度重視。國(guó)家衛(wèi)生健康委制定的《2021年國(guó)家醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)》中的第五個(gè)目標(biāo)即為提高靜脈血栓栓塞癥規(guī)范預(yù)防率。作為心腦血管病治療以及VTE防治中重要的抗凝藥物，臨床醫(yī)療需求不斷釋放，使得對(duì)低分子肝素制劑等產(chǎn)品需求持續(xù)提升，進(jìn)一步拉動(dòng)了肝素行業(yè)上游需求。


新冠疫情進(jìn)一步擴(kuò)大了肝素的需求量


新冠肺炎合并靜脈血栓栓塞一直備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。全國(guó)新型冠狀病毒肺炎醫(yī)療救治專家組成員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科與感染管理科主任胡必杰在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)談到，針對(duì)輕癥和普通型患者的治療，采取“三素一肽”的治療方案�！耙浑摹笔亲⑸湫叵匐�，“三素”則指的是肝素、激素和干擾素。有的新冠肺炎患者比較容易發(fā)生凝血，這時(shí)就需要考慮使用低分子肝素。


來(lái)自國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心的翟振國(guó)教授在我國(guó)抗擊新冠肺炎疫情的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)近20%的新冠肺炎患者出現(xiàn)凝血功能異常，且?guī)缀跛�有的重型和危重型患者都存在明顯的凝血功能紊亂。[3]新冠肺炎患者合并VTE，尤其是合并肺栓塞（PE），可能是造成感染者病情加重、甚至死亡的重要病因。世界衛(wèi)生組織于2020年1月也曾建議，通過(guò)給予肝素（首選低分子肝素）預(yù)防新冠患者的VTE。[4]


2021年8月，一系列關(guān)于COVID-19住院患者肝素抗凝治療的大型臨床研究結(jié)果發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊NEJM。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非重癥COVID-19患者，早期應(yīng)用肝素/低分子肝素抗凝治療可能通過(guò)有效的抗血栓、抗炎及潛在的抗病毒機(jī)制來(lái)控制疾病進(jìn)展，改善臨床結(jié)局。[5]


在疫情期間，肝素已被印度衛(wèi)生部門列入治療重癥新冠肺炎的臨床管理指南。在COVID-19患者治療中，抗凝治療作為其中的重要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步刺激了低分子肝素的需求量，擴(kuò)大了肝素類藥品的需求缺口。


各國(guó)紛紛制定規(guī)則保障肝素可持續(xù)供給


????FDA的藥物短缺項(xiàng)目主要關(guān)注藥物必需產(chǎn)品的短缺，目前肝素鈉注射液為FDA血液類藥品中短缺藥品之一。為應(yīng)對(duì)新冠疫情大流行，美國(guó)政府已在探索替代方法來(lái)確保和成品藥品的供給。美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和開發(fā)局（BARDA）2021年7月發(fā)布原料藥采購(gòu)計(jì)劃書，將采購(gòu)36種原料藥，其中作為一個(gè)單獨(dú)類別肝素，要求5年中提供45.6萬(wàn)億單位。


同月，英國(guó)政府突然開出超過(guò)30億英鎊的采購(gòu)單訂購(gòu)血液抗凝劑，并且招標(biāo)內(nèi)容里指定采購(gòu)合同的履行日期為2021年11月1日至2024年3月31日。


印度相關(guān)部門已收到肝素短缺的信息，2020年印度國(guó)家藥品價(jià)格管理局（NPPA）允許藥企提高肝素注射劑的價(jià)格，直到該年12月底。


需求增加，供應(yīng)有限，肝素出口的價(jià)格一年內(nèi)上漲數(shù)倍。2021年肝素出口平均單價(jià)逼近1.6萬(wàn)美元/千克，創(chuàng)歷史新高。根據(jù)海關(guān)數(shù)據(jù)，2021年6月肝素出口平均單價(jià)為15819.01美元/千克，相比2020年7月4282美元/千克漲價(jià)269%，且超過(guò)2010年創(chuàng)下1.1萬(wàn)美元/千克的歷史最高價(jià)。


品控要求高，終端生產(chǎn)供應(yīng)難度增加


值得注意的是，臨床使用中，低分子量肝素存在血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)機(jī)體針對(duì)肝素-血小板因子4（platelet factor 4，PF4）復(fù)合物或低分子肝素-PF4復(fù)合物產(chǎn)生抗體時(shí)，可能引發(fā)不可逆的血小板聚集、減少，甚至是血栓形成，這將嚴(yán)重威脅患者生命安全。[6]


?????低分子肝素中的雜質(zhì)可能作為免疫激動(dòng)劑或通過(guò)影響低分子肝素與PF4的相互作用等方式增強(qiáng)低分子肝素的免疫原性。雜質(zhì)包括肝素中存在的天然雜質(zhì)（包括殘留蛋白、核酸、脂質(zhì)等）和工藝相關(guān)雜質(zhì)。?????


為保證低分子肝素制劑的療效以及安全性，需從源頭進(jìn)行全程嚴(yán)格控制。肝素原料始于屠宰場(chǎng)收集的豬腸黏膜。每一批次的肝素都必須從供應(yīng)鏈循跡排查，以確保每一支肝素產(chǎn)品都能夠追溯到屠宰場(chǎng)甚至養(yǎng)殖場(chǎng)。同時(shí)為了確保原料來(lái)源是豬，還需要采取qPCR方法進(jìn)行檢測(cè)篩查，以控制可能的的牛、羊等其他來(lái)源肝素的污染。


肝素制劑行業(yè)具有較高的技術(shù)壁壘，在從肝素粗品提純到肝素原料藥的過(guò)程中，技術(shù)工藝和質(zhì)量控制水平是關(guān)鍵因素。由于低分子肝素類產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、工藝和設(shè)備等要求較高以及嚴(yán)格的監(jiān)管等因素，低分子肝素生產(chǎn)商高度集中在龍頭企業(yè)中，新進(jìn)入者較少。


對(duì)肝素類產(chǎn)品供需平衡的思考


低分子肝素目前廣泛應(yīng)用于心內(nèi)科、腎內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、骨科、普通外科、腫瘤科、婦科、呼吸科等臨床科室，隨著人口老齡化加劇、VTE病例數(shù)增加和新冠疫情的爆發(fā)，其臨床應(yīng)用需求不斷增長(zhǎng)。


與化學(xué)合成和基因工程制備不同，作為一類生化藥品，肝素類產(chǎn)品原料完全依賴從豬小腸提取獲得，供應(yīng)量完全取決于豬的出欄量。人們用豬生產(chǎn)肝素產(chǎn)品，卻不會(huì)為了生產(chǎn)肝素去多養(yǎng)豬。根據(jù)以上分析，過(guò)去20年全球生豬出欄量并無(wú)增長(zhǎng)趨勢(shì)，并且受制于豬瘟等豬源可能遇到的各種風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)供應(yīng)鏈修復(fù)傳導(dǎo)到產(chǎn)品的波動(dòng)也需要一個(gè)較長(zhǎng)的周期，不難得出一個(gè)結(jié)論，肝素原料的產(chǎn)量穩(wěn)定難增長(zhǎng)且有減產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。


2020年肝素原料藥價(jià)格的大幅度上漲說(shuō)明目前肝素整體市場(chǎng)長(zhǎng)期供應(yīng)失衡的趨勢(shì)已經(jīng)顯現(xiàn)，考慮到肝素制劑產(chǎn)品的臨床必須性，近年來(lái)美國(guó)等國(guó)家都在對(duì)肝素類藥品進(jìn)行戰(zhàn)略儲(chǔ)備，并紛紛制定政策保障肝素原料藥的可持續(xù)供給。


肝素產(chǎn)業(yè)是一個(gè)高度全球化的產(chǎn)業(yè)，中國(guó)供應(yīng)了全球低分子肝素原料的約半數(shù)。2019年全球肝素需求量為49.50萬(wàn)億單位，同年我國(guó)肝素產(chǎn)量為23.00萬(wàn)億單位，肝素原料供應(yīng)占全球的46.47%。我國(guó)的肝素產(chǎn)量對(duì)全球的低分子肝素產(chǎn)業(yè)鏈都有舉足輕重的影響。


低分子肝素產(chǎn)品作為一個(gè)基礎(chǔ)保障性藥品，關(guān)系到人民的健康未來(lái)。包括肝素藥品監(jiān)管，終端采購(gòu)等政策的制定中如何保障不斷增長(zhǎng)的臨床需求，如何維護(hù)產(chǎn)業(yè)鏈各方的積極性，促進(jìn)這一產(chǎn)業(yè)的持續(xù)良性發(fā)展，是一個(gè)需要引起行業(yè)關(guān)注的課題。