目前肥胖率在全球范圍內(nèi)呈快速增長趨勢，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。流行病學(xué)資料證明肥胖可增加多種疾病包括消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。深入了解肥胖促癌的分子機(jī)制，將為肥胖相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤的防治提供新思路。本文就肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的影響及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】肥胖癥；食管腫瘤；胃腫瘤；結(jié)直腸腫瘤；癌；肝細(xì)胞；

世界衛(wèi)生組織對(duì)超重和肥胖的定義為: 可損害健康的異�；蜻^量脂肪累積，“超重”界定為體質(zhì)指數(shù)( BMI) ≥25 kg /m2，“肥胖”界定為BMI≥30 kg /m2。肥胖率在全球范圍內(nèi)呈快速增長趨勢，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，歐洲人約25%為肥胖者，美國成人肥胖率為30% ～ 35%，中國成人1989—2009 年的肥胖年增長率高達(dá)38.1%［1-2］。大量流行病學(xué)調(diào)查和研究證明，肥胖可增加多種疾病包括消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究［3］顯示BMI與17 種常見惡性腫瘤相關(guān)，包括肝細(xì)胞癌( HCC) 、結(jié)腸癌、膽囊癌、食管癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤。本文就肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的影響及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。一、肥胖促進(jìn)腫瘤發(fā)生的一般機(jī)制

1. 胰島素和胰島素樣生長因子( IGF)

肥胖者通常伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥和IGF-1 活性增高，可破壞細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡，是最可能的促癌機(jī)制。胰島素受體與IGF-1 受體具有同源性，因此胰島素與IGF-1 在肥胖促癌機(jī)制中可能存在交互作用。血清IGF-1 水平小幅升高即可增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，低胰島素和IGF-1 水平對(duì)腫瘤則相對(duì)起保護(hù)作用［4］。研究顯示胰島素/IGF 軸可激活PI3K/Akt、MAPK、STAT3、mTOＲ等多個(gè)信號(hào)途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活、血管生成和腫瘤侵襲［5-6］，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

2. 瘦素( leptin)

瘦素是由肥胖基因編碼、主要由白色脂肪組織分泌的一種肽類激素。肥胖者脂肪組織豐富，瘦素處于高表達(dá)狀態(tài)。瘦素具有廣泛的生物學(xué)功能，可抑制攝食、增加能量消耗，參與代謝調(diào)節(jié)、激素分泌、生殖、免疫等多種生物學(xué)過程。瘦素及其受體( Ob-Ｒ) 在一些腫瘤組織中呈高表達(dá)，研究［7］顯示腫瘤組織中瘦素高水平表達(dá)和有Ob-Ｒ表達(dá)者腫瘤侵襲性更強(qiáng)，易發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。瘦素可募集單核細(xì)胞并促使其分化為巨噬細(xì)胞，從而產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 、成纖維細(xì)胞生長因子( FGF) 、表皮生長因子( EGF) ，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞增殖并抑制其成熟，進(jìn)而促進(jìn)肥胖者脂肪組織中的血管在缺氧環(huán)境下生長［8］。因此，瘦素可能在肥胖背景下刺激腫瘤血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。此外，脂肪組織或腫瘤細(xì)胞中的瘦素還可通過誘導(dǎo)多種炎癥因子和趨化因子間接發(fā)揮促癌作用。

3. 炎癥與免疫反應(yīng)

肥胖是由不同炎癥因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種全身性慢性低度炎癥狀態(tài)，與皮下脂肪相比，此種慢性炎癥在內(nèi)臟脂肪中表現(xiàn)地更為明顯。慢性炎癥被認(rèn)為是多種腫瘤形成的前提條件，如胃炎之于胃癌、炎癥性腸病之于結(jié)直腸癌以及胰腺炎之于胰腺癌。肥胖者脂肪細(xì)胞因子環(huán)境的改變可直接影響腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞免疫。NF-κB 在炎癥與腫瘤之間起媒介作用，其可上調(diào)促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6( IL-6) 、IL-17、IL-22、TNF-α 等，進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境［9］。這些炎癥因子可通過多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。環(huán)氧合酶-2( COX-2) 亦為腫瘤相關(guān)炎癥介質(zhì)，其在炎癥細(xì)胞、大多數(shù)腫瘤組織以及上皮源性腫瘤血管中呈中等至強(qiáng)陽性表達(dá)，可能參與細(xì)胞增殖與凋亡失衡以及腫瘤血管生成［10］。因此，控制炎癥可作為抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的手段之一。

二、肥胖在不同消化系統(tǒng)器官中的促癌機(jī)制

肥胖在不同組織器官中的促癌機(jī)制不盡相同。鑒于肥胖與消化系統(tǒng)關(guān)系密切，而我國又是消化系統(tǒng)惡性腫瘤高發(fā)國家，研究肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的影響及其相關(guān)機(jī)制具有重要臨床意義。

1. 食管腺癌( EAC)

近數(shù)十年來，發(fā)達(dá)國家EAC 發(fā)病率大幅上升，在相同時(shí)間段內(nèi)，肥胖率亦明顯升高。肥胖尤其是腹型肥胖，已被證明是EAC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。據(jù)報(bào)道，BMI 每增加5 kg /m2 ，EAC 風(fēng)險(xiǎn)增加約50%［11］。腹型肥胖通過機(jī)械壓力( 腹內(nèi)壓升高) 引起下食管括約肌松弛，直接導(dǎo)致胃食管反流，使胃十二指腸內(nèi)的酸和膽汁反流進(jìn)入食管。而大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，酸或膽汁可通過刺激食管上皮細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡以及產(chǎn)生自由基而促進(jìn)EAC 發(fā)生。此外，內(nèi)臟脂肪的代謝活性與血清脂肪細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α 水平顯著相關(guān)，亦可能在胃食管反流病及其相關(guān)癌變過程中發(fā)揮重要作用［12］。研究［13］顯示，EAC 患者腫瘤周圍脂肪細(xì)胞體積增大直接與瘦素表達(dá)、腫瘤血管和淋巴管生成以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，機(jī)制研究提示腫瘤周圍脂肪組織可能通過旁分泌作用直接促進(jìn)EAC 進(jìn)展，瘦素在此過程中起關(guān)鍵作用。文獻(xiàn)報(bào)道， 67%的EAC 患者腫瘤組織中Ob-Ｒ表達(dá)上調(diào)，其上調(diào)與腹型肥胖、進(jìn)展期腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)［14］。然而，亦有研究［15］顯示EAC 患者的Ob-Ｒ表達(dá)與腫瘤臨床病理特征和肥胖狀態(tài)無關(guān)。

2. 胃癌

肥胖可增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)并影響其發(fā)生、發(fā)展。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究［16］顯示賁門胃腺癌風(fēng)險(xiǎn)隨BMI 增高而增加，非賁門胃腺癌風(fēng)險(xiǎn)則與BMI 無關(guān)。予飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和瘦小鼠接種小鼠賁門癌細(xì)胞，前者腫瘤發(fā)生、腫瘤體積和瘤體內(nèi)脂肪細(xì)胞體積均明顯高于后者，腫瘤細(xì)胞增殖增加，凋亡減少［17］。研究［18］發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體可通過激活STAT3、EＲK1 /2 信號(hào)途徑以及上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 表達(dá)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞增殖。胃腸道微生物亦參與了肥胖對(duì)胃癌的影響。幽門螺桿菌( Hp) 感染是公認(rèn)的胃癌致癌原。在貓螺桿菌( H.felis) 感染小鼠中，肥胖可能通過增強(qiáng)促炎免疫應(yīng)答加速胃癌發(fā)生，同時(shí)H.felis 感染所致的胃炎又可放大肥胖引起的內(nèi)臟脂肪組織炎癥，由細(xì)胞因子介導(dǎo)的胃炎與脂肪組織間的交互影響在其中起關(guān)鍵作用［19］。肥胖人群Hp 感染率增高，其罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，因此在肥胖人群中，根除Hp 可能有助于預(yù)防胃癌發(fā)生［20］。

3. 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是與肥胖最具相關(guān)性的癌癥類型，高肥胖率國家的結(jié)直腸癌發(fā)病率往往很高。研究［21］發(fā)現(xiàn)予高脂飲食小鼠注射結(jié)腸癌細(xì)胞，其腫瘤體積顯著大于正常飲食小鼠；源自高脂飲食小鼠的內(nèi)臟脂肪組織與結(jié)腸癌細(xì)胞共培養(yǎng)，其瘦素水平顯著高于單獨(dú)培養(yǎng)的脂肪組織，而以內(nèi)臟脂肪組織條件培養(yǎng)基培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞耗氧率和線粒體基因表達(dá)均降低，表明脂肪組織與結(jié)腸癌細(xì)胞之間存在交互作用，該作用至少部分是由JNK/STAT3 信號(hào)途徑所介導(dǎo)。肥胖者處于一種慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)。據(jù)報(bào)道，以果蔬、魚類、谷物、豆類和橄欖油為主的地中海飲食結(jié)構(gòu)，即使不限制熱量攝入，亦可減少氧化應(yīng)激，改善胰島素抵抗，進(jìn)而預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生［22］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性肥胖者結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加30% ～ 70%，女性肥胖者中則未發(fā)現(xiàn)此種相關(guān)性［23］，提示性激素可能在肥胖相關(guān)結(jié)直腸癌中起一定作用。腸道菌群與肥胖之間亦存在相互影響。研究［24］發(fā)現(xiàn)予無菌小鼠高脂飲食并不引起肥胖，然而小鼠接受腸菌移植后，體脂含量在14 d 內(nèi)增加60%，并出現(xiàn)胰島素抵抗，機(jī)制研究提示腸道菌群可影響宿主的能量吸收和儲(chǔ)存，從而參與肥胖發(fā)生。此外，肥胖者腸道菌群收集過多的能量可導(dǎo)致腸道和全身性低度炎癥反應(yīng)［25］，而炎癥為肥胖促癌的關(guān)鍵因素之一。

4. HCC

肥胖可使HCC 風(fēng)險(xiǎn)增加1.5 ～ 2.4 倍［26］。非酒精性脂肪性肝炎( NASH) 是肥胖與HCC 之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，肥胖還能與其他危險(xiǎn)因素如肝炎病毒感染和飲酒協(xié)同促進(jìn)HCC 進(jìn)展［27］。HCC 患者血清瘦素水平升高，并與AFP 呈正相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)表明瘦素在HCC 的增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成中起重要作用［28］。有研究［29］發(fā)現(xiàn)肥胖者游離脂肪酸( FFA)水平升高，可通過CD36 促進(jìn)HCC 的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化( EMT) ，因此降低FFA 水平和應(yīng)用CD36 化學(xué)抑制劑可能阻礙肥胖相關(guān)HCC 的發(fā)生、發(fā)展。此外，肥胖引起腸道革蘭陽性菌增加，細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其毒素進(jìn)入腸肝循環(huán)，可觸發(fā)肝星狀細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型，進(jìn)而促進(jìn)HCC 進(jìn)展［30］。

三、結(jié)語

在肥胖尤其是腹型肥胖人群中，控制體質(zhì)量對(duì)于預(yù)防肥胖相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤具有重要意義，而減輕體質(zhì)量亦可能在一定程度上使已罹患消化系統(tǒng)腫瘤的肥胖患者獲益。然而，肥胖對(duì)惡性腫瘤的影響是一個(gè)多因素共同參與的復(fù)雜過程，該過程中是否還有其他因素，如激素、遺傳、年齡、飲食結(jié)構(gòu)等參與，有待進(jìn)一步研究。深入了解肥胖促癌的分子機(jī)制，將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，為肥胖相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤的防治提供新思路。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Bibiloni Mdel M， Pons A， Tur JA.Prevalence ofoverweight and obesity in adolescents: a systematic review［J］.ISＲN Obes，2013，2013: 392747．

[2] 倪國華，張璟，鄭風(fēng)田.中國肥胖流行的現(xiàn)狀與趨勢［J］.中國食物與營養(yǎng)，2013，19 ( 10) : 70-74．

[3] Bhaskaran K，Douglas I，F(xiàn)orbes H，et al.Body-massindex and risk of 22 specific cancers: a population-basedcohort study of 5.24 million UK adults［J］.Lancet，2014，384 ( 9945) : 755-765．

[4] Gallagher EJ，LeＲoith D.Minireview: IGF，Insulin，andCancer［J］.Endocrinology，2011，152 ( 7) : 2546-2551．

[5] Bowers LW，Ｒossi EL，O’Flanagan CH，et al.The Ｒoleof the Insulin /IGF System in Cancer: Lessons Learned fromClinical Trials and the Energy Balance-Cancer Link［J］．Front Endocrinol ( Lausanne) ，2015，6: 77．

[6] Chen J.Multiple signal pathways in obesity-associatedcancer［J］.Obes Ｒev，2011，12 ( 12) : 1063-1070．

[7] Ishikawa M，Kitayama J，Nagawa H.Expression pattern ofleptin and leptin receptor ( OB-Ｒ) in human gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2006，12 ( 34) : 5517-5522．

[8] Simons PJ，van den Pangaart PS，van Ｒoomen CP，et al．Cytokine-mediated modulation of leptin and adiponectinsecretion during in vitro adipogenesis: evidence that tumornecrosis factor-alpha- and interleukin-1beta-treated humanpreadipocytes are potent leptin producers［J］.Cytokine，2005，32 ( 2) : 94-103．

[9] Ben-Neriah Y，Karin M.Inflammation meets cancer，withNF-κB as the matchmaker［J］.Nat Immunol，2011，12( 8) : 715-723．

[10] Koki A，Khan NK，Woerner BM，et al.Cyclooxygenase-2in human pathological disease［J］.Adv Exp Med Biol，2002，507: 177-184．

[11] Ｒenehan AG，Tyson M，Egger M，et al.Body-mass indexand incidence of cancer: a systematic review and metaanalysisof prospective observational studies［J］.Lancet，2008，371 ( 9612) : 569-578．

[12] Emerenziani S，Ｒescio MP，Guarino MP，et al.Gastroesophagealreflux disease and obesity，where is the link?［J］.World J Gastroenterol，2013，19 ( 39) : 6536-6539．

[13] Trevellin E，Scarpa M，Carraro A， et al.Esophagealadenocarcinoma and obesity: peritumoral adipose tissueplays a role in lymph node invasion［J］.Oncotarget，2015，6 ( 13) : 11203-11215．

[14] Howard JM，Beddy P，Ennis D，et al.Associations betweenleptin and adiponectin receptor upregulation， visceralobesity and tumour stage in oesophageal and junctionaladenocarcinoma［J］.Br J Surg，2010，97 ( 7) : 1020-1027．

[15] Howard JM，Cathcart MC，Healy L，et al.Leptin andadiponectin receptor expression in oesophageal cancer［J］．Br J Surg，2014，101 ( 6) : 643-652．

[16] Chow WH，Blot WJ，Vaughan TL，et al.Body mass indexand risk of adenocarcinomas of the esophagus and gastriccardia［J］.J Natl Cancer Inst，1998，90 ( 2) : 150-155．

[17] Li HJ，Che XM，Zhao W，et al.Diet-induced obesitypotentiates the growth of gastric cancer in mice［J］.ExpTher Med，2012，4 ( 4) : 615-620．

[18] Lee KN，Choi HS，Yang SY，et al.The role of leptin ingastric cancer: clinicopathologic features and molecularmechanisms［J］.Biochem Biophys Ｒes Commun，2014，446 ( 4) : 822-829．

[19] Ericksen ＲE，Ｒose S，Westphalen CB，et al.Obesityaccelerates Helicobacter felis-induced gastric carcinogenesisby enhancing immature myeloid cell trafficking and TH17response［J］.Gut，2014，63 ( 3) : 385-394．

[20] Li Q，Zhang J，Zhou Y，et al.Obesity and gastric cancer［J］.Front Biosci ( Landmark Ed) ，2012，17: 2383-2390．

[21] Nimri L， Saadi J，Peri I， et al.Mechanisms linkingobesity to altered metabolism in mice colon carcinogenesis［J］.Oncotarget，2015，6 ( 35) : 38195-38209．

[22] Vermorken AJ，Zhu J，Andrès E.Obesity and colorectalcancer risk: the role of oxidative stress［J］.Gut，2014，63( 3) : 529-530．

[23] Bardou M，Barkun AN，Martel M.Obesity and coloncancer［J］.Gut，2013，62 ( 6) : 933-947．

[24] Bckhed F，Ding H，Wang T，et al.The gut microbiota asan environmental factor that regulates fat storage［J］.ProcNatl Acad Sci U S A，2004，101 ( 44) : 15718-15723．

[25] Dugas LＲ，F(xiàn)uller M，Gilbert J，et al.The obese gutmicrobiome across the epidemiologic transition［J］.EmergThemes Epidemiol，2016，13: 2．

[26] Larsson1 SC，Wolk A.Overweight，obesity and risk ofliver cancer: a meta-analysis of cohort studies［J］.Br JCancer，2007，97 ( 7) : 1005-1008．

[27] Nakagawa H.Ｒecent advances in mouse models of obesity-andnonalcoholicsteatohepatitis-associatedhepatocarcinogenesis［J］．World J Hepatol，2015，7 ( 17) : 2110-2118．

[28] Jiang N，Sun Ｒ，Sun Q.Leptin signaling molecular actionsand drug target in hepatocellular carcinoma［J］.Drug DesDevel Ther，2014，8: 2295-2302．

[29] Nath A，Li I，Ｒoberts LＲ，et al.Elevated free fatty aciduptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition inhepatocellular carcinoma［J］.Sci Ｒep，2015，5: 14752．

[30] Ohtani N，Yoshimoto S，Hara E.Obesity and cancer: agut microbial connection［J］.Cancer Ｒes，2014，74 ( 7) :1885-1889．

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