結(jié)直腸癌是我國常見癌癥之一。30年來，結(jié)直腸癌發(fā)病率年均上升3%～4%，但地區(qū)差異較大，如上海2012年發(fā)病率達(dá)56/10萬。從全局看，我國結(jié)直腸癌發(fā)病仍暫處非高發(fā)水平。世界衛(wèi)生組織國家癌癥研究代表處(InternatinalAgencyforＲesearchonCancer，IAＲC)發(fā)表的Globocan2012估算中國大陸結(jié)直腸癌標(biāo)化發(fā)病率為14.2/10萬，居世界第75位，標(biāo)化病死率7.4/10萬，據(jù)世界第78位。然而我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡例數(shù)卻分別占全世界發(fā)病和死亡總例數(shù)的18.6%和20.1%，均居第1位。根據(jù)國家癌癥中心全國腫瘤登記數(shù)據(jù)報(bào)告，我國城市和農(nóng)村地區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病率分別列所有惡性腫瘤的第3位及第5位，病死率分別居第4位和第5位。對比美國1975年－2000年間，全美結(jié)直腸癌發(fā)病率下降22.0%，病死率下降26.0%，主要?dú)w結(jié)于開展人群結(jié)直腸癌篩查及減少高危因素的暴露，顯然人群篩查在結(jié)直腸癌現(xiàn)場防治中起主要作用�；仡櫸覈�30年結(jié)直腸癌防治歷程及現(xiàn)狀，可歸納為3個(gè)方面。

1 結(jié)直腸癌人群篩查及早期診斷

我國結(jié)直腸癌人群篩查起始于30余年前浙江省海寧縣(市)以15cm直腸鏡和直腸指檢為主要方法的直腸癌普查。目標(biāo)人群為年齡≥30歲共85881人，找到直腸癌51例，腺瘤4076例。浙江大學(xué)腫瘤研究所將該次直腸癌普查中發(fā)現(xiàn)的4076例腺瘤作為高危人群進(jìn)行長達(dá)20年的隨訪和結(jié)腸鏡復(fù)查，使篩查地區(qū)直腸癌發(fā)病率下降31.4%，病死率下降17.5%。1989年~1990年間，浙江省嘉善縣開展多項(xiàng)大規(guī)模結(jié)直腸癌流行病學(xué)調(diào)查，獲得我國結(jié)直腸癌高危因素，建立了數(shù)量化高危因素序貫篩查方案，即以高危因素問卷和免疫法大便隱血(fecalimmunochemicaltest，F(xiàn)IT)檢測為初篩，任一高危因素陽性者或大便隱血陽性者為高危人群進(jìn)入結(jié)腸鏡檢查。該方案適合結(jié)直腸癌中低發(fā)病而人口眾多、醫(yī)療資源相對短缺的國情。目前數(shù)量化高危因素序貫篩查方案已在國內(nèi)推廣開展。在國家衛(wèi)計(jì)委領(lǐng)導(dǎo)下，目前已在全國13個(gè)省34個(gè)項(xiàng)目點(diǎn)開展篩查，覆蓋人群＞300萬。2014/2015年度，全國大腸癌早診早治項(xiàng)目點(diǎn)采用數(shù)量化高危因素序貫篩查方案完成40～74歲人群初篩42萬人，結(jié)腸鏡檢查39902人，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期腺瘤及早期結(jié)直腸癌1883例，腸鏡檢出率5.1%。嘉善縣2007年－2009年開展人群結(jié)直腸癌篩查，其篩查區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病率已下降12.8%。海寧市、上海市、天津市和廣州市更是將結(jié)直腸癌人群篩查納入市級公共衛(wèi)生項(xiàng)目。上海自2012年始至2014年12月共完成178萬人初篩，陽性者32.7萬人(陽性率18.4%)，其中接受結(jié)腸鏡檢查9.3萬人，檢出大腸癌2103例，其中早期癌占48.0%，檢出息肉18000例，效果極為顯著。

在結(jié)直腸癌早診早治技術(shù)方案方面，2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會形成《中國大腸腫瘤篩查早診早治和綜合預(yù)防共識意見》［1］，該方案建議將篩查起始年齡由40歲提高至50歲。香港中文大學(xué)2013年聯(lián)合亞太及歐美地區(qū)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜矣懻摻Y(jié)直腸癌早診篩查不同方式和方法的選擇，以投票方式提出《亞太地區(qū)結(jié)直腸癌篩查共識》。

2 結(jié)直腸癌基礎(chǔ)研究與精準(zhǔn)醫(yī)療

結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)研究始于30年前病理及生化學(xué)上與血吸蟲病關(guān)系的研究，但研究發(fā)現(xiàn)，血吸蟲病與結(jié)直腸癌相關(guān)性更多為促進(jìn)作用而非病因［2］。進(jìn)一步流行病學(xué)研究［3］初步明確我國結(jié)直腸癌高危因素包括環(huán)境及飲用水等外部因素及家族史等可遺傳因素。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步展開機(jī)制性研究，包括不潔水中微囊藻毒素的作用機(jī)制以及復(fù)發(fā)腺瘤代謝酶單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)的研究。以系統(tǒng)生物學(xué)理念應(yīng)用高通量分子生物學(xué)技術(shù)平臺和生物信息學(xué)方法，對結(jié)直腸癌的研究認(rèn)為存在基因不穩(wěn)定、微衛(wèi)星不穩(wěn)定及甲基化異常。近年來美國完成癌基因圖譜工作(TheCancerGenomeAtlas，TCGA)，為結(jié)直腸癌分子分型轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床診治及精準(zhǔn)醫(yī)療提供基礎(chǔ)。我國也從分子水平對結(jié)直腸癌驅(qū)動基因進(jìn)行大量研究工作，包括KＲAS、APC及p53等基因及其相應(yīng)的信號通路，包括分子組學(xué)的研究，并結(jié)合臨床信息、隨訪結(jié)果，提出各種分子標(biāo)志物，用于預(yù)測腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后判斷。根據(jù)美國國家癌癥中心(NCI)主任HaroldVarmus的定義［4］，精準(zhǔn)醫(yī)療是將個(gè)體疾病的遺傳信息和蛋白信息用于指導(dǎo)其診治或治療的預(yù)后�，F(xiàn)將結(jié)直腸癌在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域基礎(chǔ)研究方面主要熱點(diǎn)歸納如下。

2.1 結(jié)直腸癌遺傳預(yù)測的精準(zhǔn)醫(yī)療

約有三分之一的結(jié)直腸癌具有家族史，但目前＞50%的遺傳性結(jié)直腸癌未找到相應(yīng)的遺傳相關(guān)基因。Lynch綜合征研究至2010年前其診斷都是基于臨床表型和基因型。根據(jù)家族史表現(xiàn)診斷，如有錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatchrepair，MMＲ)胚系突變則歸為Lynch綜合征，無MMＲ突變者則歸為家族性結(jié)直腸癌X。家系的家族表型為家系中≥3例經(jīng)病理診斷的結(jié)直腸癌患者，其中1例必須是另2例的直系親屬，至少累及連續(xù)2代人，≥1例年齡＜50歲，并排除家族性腺瘤性息肉病(familyadenomatouspolypsis，F(xiàn)AP)患者。1998年及2000年Yuan等［5］提出小家系中如何判斷是否為Lynch綜合征，對比符合AmsterdamI標(biāo)準(zhǔn)家系(n=29)及小家系疑似Lynch綜合征(n=34)的MMＲ基因突變者分別為31.0%及29.4%，兩者基因突變類型、突變分布、突變熱點(diǎn)均相似，證明在小家系中檢查MMＲ的意義與價(jià)值，為此擴(kuò)大對有家系患者的隨訪預(yù)防干預(yù)。2014年美國NCCN指南［6］更認(rèn)為初診年齡≤70歲者、＞70歲符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)者均應(yīng)接受MMＲ基因免疫組織化學(xué)檢測或microsatelliteinstability(MSI)檢測以篩查Lynch綜合征，有助于家族性結(jié)直腸癌的預(yù)測與預(yù)防。進(jìn)一步研究MMＲ突變者5-FU治療總獲益＜5.0%，故不建議常規(guī)進(jìn)行輔助化療。家族性腺瘤性息肉病主要存在APC基因突變，包括Gardner綜合征、Turcot綜合征及衰減型家族性腺瘤性息肉病(attenuatedfamilyadenomatouspolypsis，AFAP)，并在FAP中APC基因突變位點(diǎn)不同臨床表現(xiàn)輕重程度不一樣。我國楊邵瑜等［7］對31個(gè)中國FAP患者家系作眼底增生性視網(wǎng)膜色素(congenitalhypertrophyofretinalepithelium，CHＲPE)檢查，45例患者檢出率91.0%，突變基因攜帶者檢出率為98.0%，這些基因突變檢測均有可能作為篩查家族性結(jié)直腸癌的技術(shù)，進(jìn)而隨訪與預(yù)防。

2.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)醫(yī)療

肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌常見的致治療失敗的主要因素之一。約15%～20%結(jié)直腸癌第1次手術(shù)時(shí)已有發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后2年后復(fù)發(fā)肝轉(zhuǎn)移約50%。隨著化療的發(fā)展，靶向藥物的發(fā)展應(yīng)用于新輔助化療藥物的研發(fā)，新增伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑等分子靶向藥物。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面有長足的進(jìn)步。然而目前靶向藥物如西妥昔單抗、貝伐單抗的應(yīng)用效果更為突出，但KＲAS基因突變的狀況直接影響西妥昔單抗治療效果，在野生型者中效果顯著，而突變型則不能獲益，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)NＲAS基因突變者出現(xiàn)相似結(jié)果。經(jīng)化療包括靶向治療的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者，平均總生存期可達(dá)3.6年，5年生存率可達(dá)40.0%，其中孤立性肝轉(zhuǎn)移5年生存率可達(dá)47.0%［8］。

2.3 精準(zhǔn)醫(yī)療在臨床試驗(yàn)中的策略

由于對結(jié)直腸腫瘤的分子表型逐漸清楚，最近腫瘤藥物臨床試驗(yàn)也常常將獲得不同分子類型的腫瘤療效評價(jià)作為重要的研究目標(biāo)，并提出針對分子分型的具體試驗(yàn)方案。目前涉及分子分型的臨床試驗(yàn)有2種方式，即Umbrellatrail和Baskettrail。Umbrellatrail為對同一腫瘤應(yīng)用不同的臨床配對研究方案篩檢。Baskettrail為對同一生物標(biāo)志，又稱MATCH(MolecularAnalysisforTherapyChoice)，應(yīng)用到不同類型患者配對研究的方案，進(jìn)而可發(fā)現(xiàn)哪種方案較適合或較好。在肺癌中已用Umbrellatrail開展研究，Baskettrail已計(jì)劃在3000例實(shí)體腫瘤包括淋巴瘤中篩查，目前已有35例患者進(jìn)入20～25個(gè)生物標(biāo)志物的選擇。

3 2015年結(jié)直腸癌治療新突破

3.1 結(jié)直腸癌篩查從研究走向常態(tài)化

美國結(jié)腸癌的發(fā)病率和病死率以每年約5.0%的速度下降，這得益于篩查。自2013年開始我國天津、上海、廣州等幾大城市，陸續(xù)開展對全人口覆蓋的結(jié)直腸癌篩查。通過這樣的方式相信一定能夠扭轉(zhuǎn)我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率持續(xù)上升的狀態(tài)。

3.2 結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的前提是制定更準(zhǔn)確的分型

和乳腺癌精準(zhǔn)治療比較，結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療進(jìn)展比較緩慢。2014年以后，精準(zhǔn)治療被提出，突出熱點(diǎn)是結(jié)直腸癌分子分型，有5、6種分子分型方式。目前這幾種分子分型對治療的作用還未顯現(xiàn)。目前通用的AmericanJointCommitteeonCancer(AJCC)［9］關(guān)于非轉(zhuǎn)移性腫瘤的TNM分期無法準(zhǔn)確評估患者的預(yù)后，最突出的問題是該分期將淋巴結(jié)陽性的患者一律歸入Ⅲ期。有研究［9］以美國Surveillance，Epidemiology，andＲesultsProgram(SEEＲ)數(shù)據(jù)庫及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院隨訪25年的非轉(zhuǎn)移性腫瘤患者為基礎(chǔ)，提出T-Plus分期系統(tǒng)及Nomoscore分期系統(tǒng)，將部分淋巴結(jié)陽性患者歸入Ⅰ期和Ⅱ期，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師更準(zhǔn)確地評估患者預(yù)后。各地方正在緊張地進(jìn)行臨床驗(yàn)證，相信不久就會得到結(jié)果。結(jié)直腸癌一定會獲得一個(gè)比病理分型、細(xì)胞或者臨床分型更準(zhǔn)確、更能夠指導(dǎo)預(yù)后、指導(dǎo)治療的精準(zhǔn)分型。只有在精準(zhǔn)的分期分型指導(dǎo)下，結(jié)直腸癌才能進(jìn)一步走向精準(zhǔn)治療。

3.3 晚期結(jié)直腸癌治療提出新的分型方法

既往對晚期結(jié)直腸癌分型分為4型，2015年EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)提出新的分型方法［10］。基于患者是否能夠耐受強(qiáng)烈治療為基礎(chǔ)，再考慮下一步治療策略。這傳遞了一個(gè)理念，將既往按疾病分型變革為按患者分型。疾病、患者雖然是一詞之差，卻體現(xiàn)了以人為本的理念。美國NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)指南［11］曾經(jīng)這樣分期分型，ESMO提出的分期分型實(shí)際上體現(xiàn)了向歐美靠攏的趨勢。在這種以人為本的趨勢下，晚期結(jié)直腸癌分型會得到更廣泛的應(yīng)用。

3.4 結(jié)直腸癌手術(shù)治療腹腔鏡、機(jī)器人的應(yīng)用

結(jié)直腸癌手術(shù)中腹腔鏡、機(jī)器人廣泛應(yīng)用，2015年發(fā)表的COLOＲ臨床試驗(yàn)［12］，證明結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)不輸于開腹手術(shù)，患者的預(yù)后及住院時(shí)間都有獲益。腹腔鏡治療得到廣大研究者的普遍認(rèn)可。最近基于大數(shù)據(jù)的分析，顯示腹腔鏡治療與開腹手術(shù)比較，各個(gè)方面略遜一籌。醫(yī)務(wù)工作者和研究者需要正確看待這一研究結(jié)果，醫(yī)師掌握腹腔鏡手術(shù)有一定的學(xué)習(xí)曲線，當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，醫(yī)師的學(xué)習(xí)曲線被很好地控制，所有參與試驗(yàn)的醫(yī)師都具有一定的技術(shù)水平。而大數(shù)據(jù)則無法控制醫(yī)師的技術(shù)水平，只要是腹腔鏡手術(shù)，不論醫(yī)師做過10例、20例、300例還是500例，大數(shù)據(jù)都沒辦法辨別，所以造成這2種研究的差異并不奇怪。當(dāng)醫(yī)師技術(shù)水平過關(guān)，腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)直腸癌優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術(shù)。

3.5 結(jié)直腸癌免疫治療獲得新突破

既往結(jié)直腸癌免疫治療試驗(yàn)都以失敗告終，2015年終于迎來曙光。最近報(bào)道［13］認(rèn)為如果根據(jù)錯(cuò)配修復(fù)基因，把結(jié)直腸癌分為有突變和沒有突變的結(jié)直腸癌之后，然后運(yùn)用PD-1checkpoint阻斷劑繼續(xù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有突變的患者緩解率60%，而沒有突變的患者幾乎是0%。腫瘤內(nèi)科治療很少有0%和60%如此大的差距。即便西妥昔單抗注射液(愛必妥)在聯(lián)合治療當(dāng)中對突變的患者也是有療效的，只是療效非常低并沒有明顯超過單純化療，對KＲAS野生型結(jié)直腸癌的患者有效率也無法達(dá)到100%。這次入組PDL-1病例較少，只有二三十例。這一熱點(diǎn)一定會帶來免疫治療結(jié)直腸癌的突破。特別是分子分型上面，用分子分型來區(qū)別治療，一定會給免疫治療帶來更多的進(jìn)步。我國結(jié)直腸癌研究從人群防治艱難開啟，30多年來曲折前行，但近年來發(fā)展迅速，在臨床、基礎(chǔ)和人群研究各方面取得顯著進(jìn)展。然而，我國結(jié)直腸癌研究的原創(chuàng)性成果仍然偏少，在多數(shù)領(lǐng)域仍屬于跟跑者，結(jié)直腸癌研究工作者仍然任重而道遠(yuǎn)。

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