結(jié)直腸癌是我國發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤之一。人們一直認(rèn)為手術(shù)是結(jié)直腸癌最有效的治療方法，但單純的手術(shù)治療現(xiàn)已難以滿足癌癥患者長年存活的欲望。隨著對腫瘤生物學(xué)特性的深入了解, 手術(shù)聯(lián)合輔助放化療和生物靶向治療的療效在結(jié)直腸腫瘤治療中顯出了明顯的優(yōu)勢, 使人們對結(jié)直腸腫瘤治療觀念發(fā)生了明顯的改變。該文就結(jié)直腸癌治療的現(xiàn)狀及展望加以綜述，以供參考。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌；手術(shù)治療；放射治療；化學(xué)藥物治療；生物靶向治療；

在全世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在男性排在肺癌、胃癌之后，女性則排在乳腺癌及子宮頸癌之后，均處于第三位；其中在西方發(fā)達(dá)國家中，結(jié)直腸癌列居第二位，而發(fā)展中國家的發(fā)病數(shù)在世界范圍內(nèi)不及1/3。結(jié)直腸癌的發(fā)病率與飲食習(xí)慣，環(huán)境因素和遺傳易感性是密切相關(guān)的，現(xiàn)將其流行病學(xué)研究到了分子水平，在結(jié)直腸腫瘤防治方面也取得了突出的成果。然而，如何治療結(jié)直腸腫瘤一直是人們關(guān)注的

重中之重。

1 手術(shù)治療

1.1 開腹手術(shù)

開腹手術(shù)的手術(shù)時(shí)間雖短于腹腔鏡手術(shù)，但術(shù)中出血量大于腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后離床活動(dòng)、腸鳴音恢復(fù)、肛門排氣時(shí)間、住院時(shí)間均顯著長于腹腔鏡手術(shù)。

1.2 腹腔鏡手術(shù)

1.2.1 腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)直腸癌的概念、可行性的研究、基本原則及優(yōu)點(diǎn)

腹腔鏡手術(shù)是指在腹腔鏡下完成結(jié)直腸癌分離、高位血管切斷等主要步驟，采用腹腔鏡下吻合或重建腸道，腹部切口明顯小于常規(guī)開腹手術(shù)。目前手術(shù)方式主要有腹腔鏡輔助手術(shù)、手輔助腹腔鏡手術(shù)、完全腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人輔助腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)以及腹腔鏡內(nèi)鏡“雙鏡”聯(lián)合結(jié)直腸腫瘤手術(shù)等新技術(shù)。腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)適應(yīng)證與開腹手術(shù)大致相同，包括結(jié)直腸良性腫瘤，如絨毛狀腺瘤、平滑肌瘤、纖維瘤以及早中期未侵犯周圍組織臟器的結(jié)直腸癌的根治手術(shù)和晚期結(jié)直腸癌的姑息性手術(shù)等。禁忌證包括腹部廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，清掃困難的中晚期惡性腫瘤；腫瘤體積巨大( 直徑>6cm）分離困難者或腹腔內(nèi)嚴(yán)重感染者；有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等主要臟器的功能不全；全身情況經(jīng)術(shù)前治療仍不能糾正者；患者不能耐受全麻及不能耐受較長時(shí)間的二氧化碳?xì)飧沟幕颊�；難以糾正的嚴(yán)重凝血功能障礙；但目前腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證已有很大的擴(kuò)展。腹腔鏡手術(shù)亦要嚴(yán)格遵守惡性腫瘤的手術(shù)基本原則，包括[1]：(1) 與開腹手術(shù)的切除范圍等同：結(jié)腸切緣距離腫瘤至少10cm，直腸遠(yuǎn)切端至少2cm，連同原發(fā)灶、腸系膜及區(qū)域淋巴結(jié)一并切除，直腸部位手術(shù)遵循全系膜切除術(shù)原則。(2) 無瘤操作原則: 在根治癌瘤的基礎(chǔ)上，盡可能保留功能，特別是肛門括約肌功能。(3) 腫瘤定位：由于腹腔鏡手術(shù)缺少手的觸覺，某些病灶不易發(fā)現(xiàn)，因此可用術(shù)前鋇灌腸、CT、術(shù)中腸鏡等定位。(4) 中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)：當(dāng)腹腔內(nèi)有廣泛粘連，腫瘤巨大且廣泛轉(zhuǎn)移，局部解剖不清，難以徹底清分時(shí)，為了避免更嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，多需中轉(zhuǎn)開腹。(5) 標(biāo)本取出時(shí)保護(hù)切口，防止腫瘤細(xì)胞的切口種植及復(fù)發(fā)(Port-siterecurrance，PSR)。與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)有很多，如腹壁切口小，且因腹腔鏡的放大作用，手術(shù)視野更為清晰開闊，不易損傷周圍組織器官，不僅減輕患者的術(shù)后疼痛，而且使術(shù)后切口愈合時(shí)間也明顯縮短。此外，患者的術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)快，可避免長期腸外營會引起的弊端，腸粘連的發(fā)生率低。對機(jī)體免疫功能的影響也小于開腹手術(shù)。

1.2.2 腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)安全性研究及手術(shù)療效的評價(jià)

腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)對機(jī)體免疫功能的影響小于開腹手術(shù)，或者與開腹手術(shù)無顯著差異[2]。王樹彥[20] 等對結(jié)直腸癌的腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的療效做了比較，腹腔鏡組與開放組各為32 例，其余3 例(1 例腹腔鏡下探查術(shù)，2 例中轉(zhuǎn)開腹) 獨(dú)立分析。兩組患者的性別、年齡、腫瘤位置及TNM 分期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在組織病理學(xué)方面，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腹腔鏡組與開放組在手術(shù)時(shí)間、切口長度、術(shù)中輸血需要、止痛劑使用量、術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后腸道功能恢復(fù)情況等方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。近來有研究證實(shí)，CO2 氣腹并不促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[3]。15mmHg 的氣腹壓力對于成人來說是安全的。Lacy 等[4] 研究證實(shí)，腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)PSR 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。規(guī)范的腹腔鏡技術(shù)不會增加切口復(fù)發(fā)率，不當(dāng)?shù)牟僮髟斐山M織接觸污染而致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5]。Franklin[6] 等隨機(jī)對照研究了50 例腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)和開腹結(jié)直腸癌手術(shù)，兩者在淋巴結(jié)清掃術(shù)，切除腸段長度和上下切緣至腫瘤的距離等方面的差異均無顯著性。Lacy 等[4] 報(bào)道，腫瘤相關(guān)生存率腹腔鏡組顯著高于開腹組。Ⅰ期與Ⅱ期兩組沒有差別，但是Ⅲ期無論在無病生存期還是5 年生存期，腹腔鏡組均優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術(shù)。Lujan 等[7] 對已經(jīng)完成5 年隨訪的腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)的5 年生存率進(jìn)行比較，顯示腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)比開腹手術(shù)的遠(yuǎn)期生存率高，特別是Ⅲ期結(jié)直腸癌患者。

2 結(jié)直腸腫瘤的放射治療（放療）

術(shù)前放療的優(yōu)點(diǎn)在于可消滅亞臨床病灶從而減少術(shù)中腫瘤種植，其晚期的毒副反應(yīng)也較輕。術(shù)前腫瘤區(qū)血供較好，細(xì)胞內(nèi)有豐富的氧合，腫瘤放射敏感性高，效果更佳。放療照射也可縮小腫瘤體積，使難以切除的局部晚期病灶進(jìn)行根治性切除的可能性更大，同時(shí)增加低位直腸癌的保肛機(jī)會。術(shù)前放療的主要缺點(diǎn)是有可能對較早期( T1-2N0) 或轉(zhuǎn)移的患者過度治療。然而這一缺陷隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，將會不斷減小，高清晰影像技術(shù)可更精確的篩選對適合術(shù)前放療的患者，減少過度治療[22]。為了檢測結(jié)直腸癌放療前存活蛋白表達(dá)與放療敏感性的關(guān)系，李娟[25] 等對104 例未行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者實(shí)施放療，并檢測放療前后存活蛋白表達(dá)水平，分析存活蛋白與臨床病理特征及放療療效相關(guān)性。結(jié)果顯示：放療前和放療后，不同年齡、性別、組織學(xué)類型、Duck分期的結(jié)直腸癌患者存活蛋白陽性表達(dá)率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腫瘤直徑<5cm 的存活蛋白陽性率高于≥ 5cm者，結(jié)腸部位的陽性率高于直腸部位者，浸潤程度突破肌層的陽性率高于肌層以下者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著放療前存活蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度的增強(qiáng)，結(jié)直腸癌放療效果越差。李娟[21] 等得出了這樣的結(jié)論：存活蛋白可能在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可作為預(yù)測結(jié)直腸預(yù)后及結(jié)直腸癌是否需要輔助放療或改進(jìn)放療方法的指標(biāo)。

3 化學(xué)藥物治療（化療）

3.1 術(shù)后輔助化療

歐洲進(jìn)行的MOSAIC 試驗(yàn)共入組2248 例Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌患者，分別采用輸注亞葉酸鈣 (LV) 和5-FU 雙周方案或LV 或5-FU 聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行12 個(gè)周期共6 個(gè)月的輔助化療，結(jié)果表明，聯(lián)合奧沙利鉑后顯著延長了患者的無病生存率[9] 。臨床上普遍采用FOLFOX4( 奧沙利鉑- 亞葉酸鈣-氟尿嘧啶) 方案，該方案是結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。目前比較合理的、能被廣泛接受的臨床標(biāo)準(zhǔn)是由美國ASCO 及NCCN 提出的，對于T4 病灶、伴有穿孔或梗阻、神經(jīng)血管浸潤或淋巴結(jié)清除（送檢)<12 枚[8] 者，ASCO 及NCCN 均推薦給予術(shù)后輔助化療。國內(nèi)外對結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療適應(yīng)癥以達(dá)成一致：Ⅲ期結(jié)腸癌（T3-4N1-2M0）是術(shù)后輔助化療的主要和絕對適應(yīng)癥，Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療并不能給患者帶來生存獲益，但易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“高危Ⅱ期”也已被納入適應(yīng)癥。Ⅰ期結(jié)直腸癌無需輔助化療，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，輔助化療應(yīng)在術(shù)后患者體力恢復(fù)后( ≤ 8 周) 進(jìn)行，且化療周期至少6 個(gè)月。

3.2 新輔助化療

新輔助化療是近10 年來提出的一種新的治療方法，是指在惡性腫瘤進(jìn)行局部治療（手術(shù)或放療) 之前給予的化療。目的是減小腫瘤的體積，提高手術(shù)的根治性切除率，使腫瘤活力明顯降低，不易播散入血轉(zhuǎn)移，還能夠抑制或消滅微臨床或亞臨床小轉(zhuǎn)移灶[10] 從而降低術(shù)后轉(zhuǎn)移發(fā)生率。手術(shù)后原發(fā)病灶的血管供應(yīng)改變，且瘢痕的影響使術(shù)后放療不能在原腫瘤區(qū)域內(nèi)達(dá)到有效濃度，因此可用新輔助化療來降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[13] 。此外國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)同新輔助化療可幫助術(shù)后選擇有效的化療方案評價(jià)預(yù)后，如某些化療藥物術(shù)前應(yīng)用后效果不佳時(shí)術(shù)后應(yīng)放棄原化療方案。對于新輔助化療的藥物選擇，5-FU 的療效是早已認(rèn)可的，加用四氫葉酸（CF）可使其療效提高，而第3 代鉑類抗癌藥奧沙利鉑對結(jié)直腸癌的療效明顯；國內(nèi)多中心Ⅱ - Ⅲ期臨床結(jié)果提示奧沙利鉑+5-FU+CF 的療效為34％左右，建議將其作為一線化療方案的選擇[11 ]�？偠灾�，新輔助化療在結(jié)直腸癌的治療中，使腫瘤分期得以降期，不同程度的縮小了腫瘤體積，減少局部復(fù)發(fā)，對中晚期結(jié)直腸癌有積極意義[12]。

4 結(jié)直腸腫瘤的生物治療

生物治療作為繼手術(shù)、放療、化療后的一種新型治療模式，對于提高腫瘤治愈率，減少患者的復(fù)發(fā)率，改善患者生活質(zhì)量和延長壽命方面起到了非常重要的重要的作用。生物治療主要包括免疫治療、分子靶向治療、基因治療等。它通過IL-12 家族細(xì)胞因子、miRNAs、Toll 樣受體、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體、樹突狀細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞等作用靶標(biāo)的相關(guān)機(jī)制，激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。

4.1 免疫治療

免疫治療包括免疫基因治療、過繼性細(xì)胞治療、細(xì)胞因子治療等三個(gè)方面。免疫基因治療是將與免疫有關(guān)的細(xì)胞因子基因用分子生物學(xué)的方法轉(zhuǎn)導(dǎo)入腫瘤或其他免疫效應(yīng)細(xì)胞，通過增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能而達(dá)到治療腫瘤的目的。過繼性細(xì)胞治療是通過獲取患者自身免疫細(xì)胞，在某些細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，體外擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫效應(yīng)細(xì)胞，并回輸入患者體內(nèi)達(dá)到直接殺死腫瘤細(xì)胞的目的。細(xì)胞因子是一類由活化的免疫細(xì)胞分泌的，能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的小分子多肽。樹突細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要參與者，可以有效攝取抗原，其中成熟的樹突細(xì)胞具有很強(qiáng)的遷徙能力，能夠激活T 細(xì)胞，啟動(dòng)人體細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答[15]。Wang 等[16] 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，提取患者的抗腫瘤抗原或抗原多肽，與樹突細(xì)胞在體外一起培養(yǎng)，并發(fā)生致敏DC 后再回輸?shù)交颊呱眢w內(nèi)，此過程誘發(fā)機(jī)體對腫瘤的細(xì)胞免疫應(yīng)答殺傷反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療后患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞亞群比例較治療前增加，且高于單純術(shù)后化療的患者。術(shù)后化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療組患者的治療有效率也高于單純術(shù)后化療的患者，證實(shí)術(shù)后化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療可獲得較單純術(shù)后化療更為滿意的治療效果，這可能是因?yàn)榻Y(jié)腸癌患者的 Dc 免疫治療可明顯提高患者免疫功能和腫瘤清除效果所致[17]。

4.2 分子靶向治療

分子靶向治療是指使用單克隆抗體、小分子化合物、多肽等物質(zhì)特異性干預(yù)和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的信號通路，從而抑制腫瘤的發(fā)展。不僅能“殺滅腫瘤”，而且能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化而“治愈腫瘤”，或通過抑制癌基因信號、延緩腫瘤腫瘤發(fā)展而使患者“帶瘤生存”，在將來有可能將惡性腫瘤轉(zhuǎn)化成類似慢阻肺的慢性病[18]。在對晚期結(jié)直腸癌患者的治療中分子靶向治療藥物近年來發(fā)揮了重要作用，因此結(jié)直腸癌的靶向治療已經(jīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。分子靶向治療的代表藥物主要有西妥昔單抗和貝伐單抗等。該技術(shù)的實(shí)施首先需要通過熒光原位雜交和免疫組化等技術(shù)尋找正確分子靶標(biāo)，選擇合適的靶向藥物，可采用單純生物治療、生物化化療等方式進(jìn)行。在這兩類藥物中，一類是以血管內(nèi)皮生長因子為作用靶點(diǎn)，是通過抑制腫瘤血管的新生來抑制腫瘤的生長的貝伐單抗；另一類是以表皮生長因子受體為作用靶點(diǎn)的西妥昔單抗等藥物，是通過與腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長因子受體特異性結(jié)合來競爭性阻斷其與其他配體的結(jié)合來達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。賽福丁[19] 等選擇了轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者50 例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各25 例。對照組采用FOLFOX-6 化療方案，觀察組采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX-6 化療方案治療。對兩組患者治療后的近期療效、不良反應(yīng)及生存率進(jìn)行比較。結(jié)果觀察組患者的臨床獲益率明顯高于對照組，具有顯著性差異。觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐及腹瀉發(fā)生率與對照組比較，無顯著性差異。觀察組患者6 個(gè)月生存率和1年生存率均明顯高于對照組，具有顯著性差異。FOLFOX-6化療方案聯(lián)合貝伐單抗靶向治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，可明顯提高近期療效和患者生存率，值得臨床推廣與應(yīng)用。

4.3 基因治療

基因治療主要是指利用細(xì)胞工程技術(shù)，通過某種方法在體外培養(yǎng)人的正�；颍笤賹�(dǎo)入人體靶細(xì)胞內(nèi)，激活特異性的腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答來消滅逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視的腫瘤細(xì)胞，以發(fā)揮治療腫瘤的作用。目前對結(jié)直腸癌的基因治療方法主要有免疫基因治療、抑癌基因治療、原癌基因治療以及多基因聯(lián)合治療等。基因的深入研究和廣泛應(yīng)用將為腫瘤的診斷、治療、預(yù)后判斷及預(yù)防提供有效的方法和手段。這些方法和手段將具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，將為人類戰(zhàn)勝腫瘤奠定基礎(chǔ)。

5 結(jié)論

結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段、涉及到多種基因改變的復(fù)雜的過程。任何一種治療方法的療效均存在個(gè)體差異。應(yīng)根據(jù)腫瘤分期及患者身體耐受情況，權(quán)衡利弊，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨�。如何去避免或克服上述治療方案帶來的弊端，有待于學(xué)者們進(jìn)一步研究與探索。

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