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膀胱癌治療的研究現(xiàn)狀膀胱癌治療的研究現(xiàn)狀 文章發(fā)表于:《世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘》 作者:鄭睿 (安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院) 米其武 (東莞市人民醫(yī)院)李宇清 (深圳大學(xué)第三附屬醫(yī)院) 本文由網(wǎng)友“一笑而過”推薦(請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載) 【摘要】 膀胱癌是一種高發(fā)疾病,并且因其易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)所帶來的高額醫(yī)療成本,給患者和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。根據(jù)其獨(dú)特的遺傳背景和臨床預(yù)后,可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC) 或肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)[1]。目前診斷膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)是有創(chuàng)的、侵入性檢查膀胱鏡檢查, 治療則以傳統(tǒng)的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUBRT)為主,然而手術(shù)療效并不理想。對(duì)此,我們需要開發(fā)精準(zhǔn)度高、特異性高且非侵入性的方法來優(yōu)化膀胱癌的診斷和治療水平。分子亞型和遺傳學(xué)研究的迅猛發(fā)展為膀胱癌治療過程提供了新型生物標(biāo)記物和潛在治療靶點(diǎn)。本文將從微創(chuàng)治療、免疫療法、化療、基因治療、靶向治療予以綜述。 【關(guān)鍵詞】膀胱癌;微創(chuàng)治療;免疫療法;基因治療;靶向治療; 膀胱癌可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)。目前臨床上 NMIBC 治療的首選方法是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)加術(shù)后輔助膀胱內(nèi)灌注(化療和免疫治療)。MIBC 治療的首選方法是根治性膀胱切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。TURBT 不僅具有診斷作用,而且還具有治療作用,可根據(jù)腫瘤的病理特征進(jìn)行根治性治療。 1 根治性膀胱切除術(shù) 1.1 開放式根治性膀胱切除術(shù)(ORC) ORC 和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是肌肉浸潤(rùn)性和高風(fēng)險(xiǎn)淺表性膀胱癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,可有效避免局部腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而,ORC 是一項(xiàng)復(fù)雜且備受爭(zhēng)議的技術(shù),不僅需要高質(zhì)量的癌癥控制,還需要功能重建,包括使用腸道的尿流改道 [1]。此外,即使由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生執(zhí)行,ORC 的圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率也無法得到穩(wěn)定控制。由于術(shù)中大量出血,皮膚切口大引起術(shù)后傷口疼痛時(shí)間長(zhǎng),長(zhǎng)時(shí)間的腹部開放手術(shù)導(dǎo)致的術(shù)后腸梗阻以及腸道過度處理,以及因延遲恢復(fù)而導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng), 輸血次數(shù)增多。因此,年齡大、臨床表現(xiàn)不佳或合并多種并發(fā)癥都可能成為 ORC 的禁忌癥 [2]。 1.2 機(jī)器人輔助根治性膀胱切除術(shù) RARC 與體內(nèi)新膀胱重建是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的過程。Simone G 等人圍繞 RARC 和體內(nèi)回腸膀胱術(shù)的術(shù)式、圍手術(shù)期、腫瘤學(xué)意義和功能結(jié)局展開研究后,支持 RARC 后完全體內(nèi)新膀胱的可行性 ,并表示隨著醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加,手術(shù)時(shí)間和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率可能降低 [3]。目前 RARC 加體內(nèi)尿流改道術(shù)(ICUD)已經(jīng)成為 ORC 的微創(chuàng)替代方案,其遵循開放手術(shù)基本原則并支持良好的腫瘤學(xué)意義和術(shù)后功能恢復(fù)結(jié)局 [4,5]。目前已經(jīng)通過優(yōu)化內(nèi)存配置來縮短機(jī)器人在術(shù)中的操作反應(yīng)時(shí)間,進(jìn)而在一定程度上提高了 ICUD 效率。然而,相對(duì)較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間和復(fù)雜的膀胱再造術(shù)仍是有待攻克的技術(shù)難題 [6,7]。 2 微創(chuàng)治療技術(shù) 對(duì)高;颊咝 TURBT 可能會(huì)低估癌變的病理診斷,即使最初切除的病理組織中包含肌層,T1 升至 T2 的風(fēng)險(xiǎn)也高達(dá) 20%; 若切除的病理組織中不包含肌層,則風(fēng)險(xiǎn)將升至 40%。此外,即使初始 TURBT 后腫瘤有明確分期,由于諸如腫瘤的多樣性,大小和位置等因素,不完全切除率也高達(dá) 50%[8]。隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的發(fā)展和對(duì)膀胱癌的發(fā)生發(fā)展及分子機(jī)制的深入了解,臨床上涌現(xiàn)出大量新穎的治療方法,在很大程度上提高了膀胱癌治療的精確度和預(yù)后效果。 2.1 新型經(jīng)尿道等離子電切術(shù) 與傳統(tǒng)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療 NMIBC 相比,新型經(jīng)尿道等離子電切術(shù)和經(jīng)尿道激光手術(shù))更安全和有效。Harraz 等人通過對(duì)比單極和雙極電烙術(shù)經(jīng)尿道切除術(shù)系統(tǒng)在圍手術(shù)期和遠(yuǎn)期療效方面差異,認(rèn)為雙極技術(shù)在經(jīng)尿道非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌切除術(shù)中的應(yīng)用是安全有效的。但至今尚無可靠證據(jù)表明此技術(shù)可縮短手術(shù)切除時(shí)間或改善止血效果。同樣,目前也無法證實(shí)雙極技術(shù)可降低尿道狹窄、經(jīng)尿道前列腺電切綜合癥或腫瘤復(fù)發(fā)率的發(fā)生率 [9]。在評(píng)估 LBO 激光整塊切除術(shù)與經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)治療原發(fā)性非肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的安全性和有效性時(shí),Wang 等人認(rèn)為 LBO 激光整塊切除術(shù)是治療原發(fā)性非肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的安全、有效的替代方法。此外,它還可以獲取完整的病理診斷標(biāo)本 [10]。Li 等人研究對(duì)比后發(fā)現(xiàn),使用 2mm 連續(xù)波 th 激光對(duì)于治療原發(fā)性 NMIBC 亦是可行和有效的,通過對(duì)膀胱肌層進(jìn)行膀胱鏡活檢,th 激光也能獲取充足的診斷和預(yù)后標(biāo)本 [11]L.S 團(tuán)隊(duì)介紹了新型綠光 KTP 激光腫瘤剜除術(shù)治療 NMIBC 的技術(shù)和初步臨床經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為經(jīng)尿道直出綠激光膀胱腫瘤剜除術(shù)可安全有效治療 NMIBC。盡管其需要前瞻性臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期預(yù)后,但具有提高腫瘤分期的評(píng)估并預(yù)測(cè)術(shù)后預(yù)后效果的潛在價(jià)值 [12]。在治療 NMIBC 時(shí),無論是經(jīng)尿道等離子電切術(shù)(PK-TURBT)還是經(jīng)尿道激光手術(shù)(HoL-TURBT)都是傳統(tǒng)單極經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(CM-TURBT)的優(yōu)選替代方案。然而,目前尚無證據(jù)證明PK-TURBT 和 HoL-TURBT 在腫瘤復(fù)發(fā)率方面明顯優(yōu)于 CM- TURBT[13]。因此,我們?nèi)孕枰蚣す馐中g(shù)治療 NMIBC 的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持其安全性和有效性。 2.2 熒光膀胱鏡和窄帶成像內(nèi)鏡 研究人員日益關(guān)注熒光膀胱鏡和窄帶成像內(nèi)鏡。Witjes 等人建議在條件允許的情況下,初次行 TURBT 的患者都應(yīng)該使用藍(lán)光膀胱鏡檢查,以加強(qiáng)病灶檢測(cè)并提高手術(shù)切除質(zhì)量,從而減少患者復(fù)發(fā)并改善患者預(yù)后。藍(lán)光膀胱鏡可以檢測(cè)到尿細(xì)胞學(xué)檢查異常但標(biāo)準(zhǔn)白光膀胱鏡檢查難以觀察或漏診的原位癌患者。此外,光學(xué)顯像劑 HAL 誘導(dǎo)藍(lán)光膀胱鏡也可作為初始TURBT 后的常規(guī)膀胱鏡檢查,以評(píng)估療效并確定任何漏診或復(fù)發(fā)的腫瘤。健康經(jīng)濟(jì)模型表明,隨著時(shí)間的推移,使用光學(xué)顯像劑 HAL 誘導(dǎo)初次 TURBT 并不比單獨(dú)使用白光膀胱鏡昂貴,并可提高質(zhì)量調(diào)整壽命年和降低醫(yī)療成本。因此,HAL 誘導(dǎo)藍(lán)光膀胱鏡可作為臨床上改善 NMIBC 檢測(cè)和管理的有效且經(jīng)濟(jì)的工具 [14]。 Thomas 團(tuán)隊(duì)曾進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn),對(duì) 185 名新近診斷為 NMIBC 的患者隨機(jī)分為兩組,一組使用光學(xué)顯像劑HAL 誘導(dǎo)的光動(dòng)力診斷(PDD)輔助 TURBT 加單次膀胱內(nèi)灌注絲裂霉素 C,另一組使用常規(guī)白光膀胱鏡輔助 TURBT 加單次膀胱內(nèi)灌注絲裂霉素 C,結(jié)果顯示盡管 HAL-PDD 為醫(yī)生提供了更準(zhǔn)確的膀胱腫瘤診斷評(píng)估報(bào)告,但兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)率并無顯著性差異 [15]。正常尿路上皮和富血管腫瘤組織之間的對(duì)比度增強(qiáng)。最初的研究表明通過窄帶成像引導(dǎo)的活檢和切除改善了癌癥檢測(cè)。通過多中心隨機(jī)試驗(yàn)比較窄帶成像內(nèi)鏡和白光膀胱鏡分別誘導(dǎo) TURBT 術(shù)后 12 個(gè)月的復(fù)發(fā)率,證明窄帶成像內(nèi)鏡輔助 TURBT 可顯著降低低危 NMIBC 患者腫瘤復(fù)發(fā)的可能性 [16]。 3 用于預(yù)測(cè)療效的免疫療法和生物標(biāo)志物 通過膀胱灌注免疫制劑可誘導(dǎo)免疫反應(yīng),預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展。卡介苗(BCG)是一種用于預(yù)防結(jié)核病的減毒疫苗,同時(shí)也是高危 NMIBC 術(shù)后膀胱灌注的首選藥物 [17]。1959 年 Old LJ 等人首次通過 BCG 感染荷瘤小鼠后發(fā)現(xiàn) BCG 對(duì)惡性腫瘤具有一定的抵御作用 [18]。1976 年 Morales 等人成功對(duì) 9 名膀胱癌病人進(jìn)行 BCG 灌注治療,這種治療方式能改善患者持續(xù)復(fù)發(fā)的疾病模式,且未引起不良反應(yīng)或長(zhǎng)期副作用。這作為早期證據(jù)表明, 在淺表性膀胱癌中使用 BCG 免疫治療是有效的 [19]。BCG 也被證明可以預(yù)防膀胱癌的進(jìn)展。薈萃分析顯示,與絲裂霉素 C 化療相比,BCG 免疫治療后 NMIBC 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可降低 32% [20]。相比于絲裂霉素 C,維持一年以上的 BCG 免疫治療在降低淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)率和抵抗腫瘤進(jìn)程方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì) [21]。然而, 國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,與 BCG 單獨(dú)誘導(dǎo)治療相比, BCG 維持灌注治療 3 年后 NMIBC 高;颊叩膹(fù)發(fā)率和進(jìn)展率顯著下降[22]。部分患者對(duì) BCG 灌注不敏感及藥物不良反應(yīng)較高, 限制了其在臨床治療中的推廣應(yīng)用。BCG 灌注的治療對(duì)象、時(shí)機(jī)、療程和劑量是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。 VPM1002BC 是一種經(jīng)過基因修飾的活性牛分枝桿菌 BCG, 其表達(dá)細(xì)菌毒素李斯特菌溶素。這種重組后的 BCG 證實(shí)了高水平抗原特異性記憶 T 細(xì)胞和 T 濾泡輔助 T 細(xì)胞與特異性抗體應(yīng)答相關(guān)。這是由于毒素具有穿孔能力而促進(jìn)了抗原呈遞。正在進(jìn)行的 I / II 期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估膀胱內(nèi)注射 VMP1002BC 復(fù)發(fā)性 NMIBC 患者的安全性,耐受性和療效;颊邔(duì) BCG 治療的反應(yīng)強(qiáng)弱取決于免疫反應(yīng)的刺激強(qiáng)度。BCG 治療后,尿液中有高濃度 IL-2,IL-8 和 IL-18 的膀胱癌患者復(fù)發(fā)概率更低。灌注BCG 前 4 小時(shí)和 6 周后的尿液中細(xì)胞因子水平的變化,證明各種細(xì)胞因子之間復(fù)雜的相互作用 [23]。 4 化療 4.1 術(shù)后輔助化療 膀胱灌注化療對(duì)減少 NMIBC 術(shù)后復(fù)發(fā)率具有重要意義。目前,在降低術(shù)后復(fù)發(fā)率方面有顯著療效的化療藥物包括:有吡柔比星,表柔比星,多柔比星,絲裂霉素 C 等 [24]。灌注方法包括術(shù)后即刻灌注和維持灌注。術(shù)后即刻灌注可以防止腫瘤細(xì)胞植入, 維持灌注可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率,但尚無證據(jù)表明維持灌注可以阻止腫瘤的進(jìn)展。Ta、T1 單發(fā)和多發(fā)膀胱癌患者在單次即刻膀胱內(nèi)灌注化療后可顯著降低 TURT 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這是單一低風(fēng)險(xiǎn)膀胱尿路上皮乳頭狀瘤患者的備選治療,也建議高風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌患者在術(shù)后將其作為初始治療 [25]。 EAU 最新指南建議低、中等風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC 患者應(yīng)接受術(shù)后輔助膀胱內(nèi)化療,低風(fēng)險(xiǎn)和低復(fù)發(fā)率的中等風(fēng)險(xiǎn) NMIBC 患者應(yīng)在手術(shù)后立即進(jìn)行灌注化療。中等風(fēng)險(xiǎn) NMIBC 患者術(shù)后應(yīng)接受最大劑量的化療(或 BCG 治療)維持灌注治療一年 [26]。 4.2 新輔助化療及其分子標(biāo)記物 4.2.1 新輔助化療 與單獨(dú)使用根治性膀胱切除術(shù)相比,術(shù)后進(jìn)行新輔助治療有助于清除術(shù)后殘留癌,并且與提高晚期膀胱癌患者的生存率息息相關(guān) [27]。目前 GC 方案(吉西他濱 + 順鉑)和 MVAC 方案(甲氨蝶呤 + 長(zhǎng)春新堿 + 阿奇霉素 + 順鉑)是現(xiàn)代腫瘤學(xué)中最常用的兩種化療方案。在 Galsky 報(bào)道的一項(xiàng)研究中表明 GC 和MVAC 隊(duì)列的臨床療效不存在顯著差異 [28]{Yin,2016 #33}。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析表明,根治性膀胱切除術(shù)之前進(jìn)行新輔助化療新輔助化療的MIBC 患者的5 年總體生存率可提高5-6%, 但高達(dá) 50%的患者在膀胱切除術(shù)后 2 年內(nèi)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 [29]。 4.2.2 分子標(biāo)志物 因此對(duì)于進(jìn)行 MIBC 患者而言,篩選出對(duì)新輔助化療敏感的腫瘤分子生物標(biāo)志物至關(guān)重要。最近的研究分析表明特定突變,尤其是在 ERCC2,ERBB2,NrF2,Bcl-2,Ki-67,BRAC1, MDR1,GDPD3,SPRED1,ATM,RB1,F(xiàn)ANCC 等基因中,可預(yù)測(cè)對(duì)新輔助化療的反應(yīng) [30-32]。隨著新輔助化療藥物的開發(fā),對(duì)新輔助化療敏感的 BC 患者可考慮進(jìn)行保守治療。 近期通過免疫組化分析已經(jīng)確定與新輔助化療反應(yīng)相關(guān)的其他潛在生物標(biāo)志物 ,例如轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 的膀胱表達(dá)與體外對(duì)順鉑的耐藥性相關(guān),并且與接受新輔助化療患者的總體生存率差異相關(guān);凋亡級(jí)聯(lián)抑制劑 Bcl-2 的膀胱過表達(dá)可以幫助鑒定新輔助化療的無應(yīng)答者;GDPD3 和 SPRED1 的表達(dá)也與新輔助化療的療效相關(guān)。通過基因組評(píng)估分析顯示 ERCC2 的錯(cuò)義突變可預(yù)測(cè)對(duì)基于順鉑的新輔助化療應(yīng)答。另外,ERBB2 / HER2 突變與新輔助化療的有利反應(yīng)相關(guān)。近期發(fā)現(xiàn) ATM、RB1 或FANCC 基因的 DNA 修復(fù)異?深A(yù)測(cè)新輔助化療的病理反應(yīng),并可能與接受新輔助化療患者的存活率改善相關(guān) [33]。以上研究支持 MIBC 分子分析的合理性以篩選出預(yù)測(cè)新輔助化療敏感的生物標(biāo)志物。然而,目前只有異質(zhì)和小樣本量的研究是用于臨床實(shí)踐之前,上述生物標(biāo)志物有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。 5 基因治療 大多數(shù)人上皮細(xì)胞如膀胱癌細(xì)胞表達(dá)柯薩奇腺病毒受體(CAR)并且可被腺病毒感染;謴(fù)膀胱癌中抑癌基因的正常功能后,體內(nèi)復(fù)制缺陷型腺病毒載體方可進(jìn)行膀胱癌靶向基因治療。在臨床 I 期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) P53 基因后可抑制膀胱腫瘤生長(zhǎng),增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,并且對(duì)正常組織無明顯毒性 [34]。CG0070 是一種重組腺病毒,靶向失調(diào)的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤腫瘤抑制通路,允許腫瘤細(xì)胞中的病毒選擇性復(fù)制和分泌GM-CSF。已經(jīng)證實(shí) CG0070 的膀胱內(nèi)灌注是安全的,10.4 個(gè)月時(shí)完全緩解率為 48.6% [35]。臨床 III 期試驗(yàn)正在研究持續(xù)至少12 個(gè)月的完全緩解情況,以評(píng)估 CG-0070 對(duì) BCG 治療無效的NMIBC 患者的療效。rAd-IFN / Syn-3(Instiladrin)是一種非復(fù)制型重組腺病毒載體,人 IFN-α2b、Syn-3 的加入顯著增強(qiáng)了正常尿路上皮細(xì)胞的腺病毒介導(dǎo),NMIBC 持久的尿 IFNα 濃度和腫瘤消退 [36]。涉及 rAd-IFN/Syn-3 的 I 期和 II 期臨床試驗(yàn)顯示,在 II 期臨床試驗(yàn)中,12 個(gè)月的尿中 IFN-α 和 RFS 的檢測(cè)水平為 35% [36]。臨床 I 期試驗(yàn)對(duì) BCG 治療后復(fù)發(fā)的 NMIBC 患者進(jìn)行膀胱內(nèi)重組腺病毒 (rAd-IFNα/ Syn-3) 介導(dǎo)的基因治療后發(fā)現(xiàn),IFN-α、Syn-3 的加入顯著增強(qiáng)了正常尿路上皮細(xì)胞的腺病毒介導(dǎo),患者劑量依賴且無劑量限制毒性的尿 IFNα 濃度并出現(xiàn)腫瘤消退。 6 靶向治療 靶向治療利用該試劑識(shí)別腫瘤細(xì)胞的致癌位點(diǎn),然后誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡。由 Powles 等研發(fā)的單克隆抗體(MPDL3280A)抑制 PD-L1 和程序化死亡 -1(PD-1)與 CD80 結(jié)合。與傳統(tǒng)的化療藥物相比,MPDL3280A 具有較小的藥物副作用和腎毒性。MPDL3280A 已于 2014 年被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于膀胱癌治療 [37]。 腫瘤免疫療法已經(jīng)成為當(dāng)下流行的抗癌方法,旨在刺激針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。最近的證據(jù)表明,使用靶向程序化死亡配體 -1(PD-L1)/ 程序化死亡 -1(PD-1)檢查點(diǎn)通路的單克隆抗體可以在多種腫瘤類型中產(chǎn)生良好耐受的臨床反應(yīng)。迄今為止的數(shù)據(jù)表明,MPDL3280A 對(duì)原本存在 PD-L1 免疫抑制的患者最為有效,并在抗體治療后恢復(fù)活性 [38]。 BCMab1 抗原是一種新型膀胱癌生物標(biāo)志物,BCMab1 抗體在體內(nèi)表現(xiàn)出對(duì)膀胱癌的有效抗腫瘤活性。BCMab1 抗體是一種針對(duì)膀胱癌的新型單克隆抗體,可特異性識(shí)別膀胱癌細(xì)胞上異常糖基化的整合素 α3β1 表位,抑制 BC 腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,增強(qiáng)免疫應(yīng)答。BCMab1 抗原的表達(dá)與膀胱癌的進(jìn)展程度和預(yù)后一致[39]。因此,AG-α3β1 可以作為膀胱癌的靶向治療靶標(biāo)。此外,BCMab1 可抑制裸鼠原位移植瘤的生長(zhǎng),無明顯毒副作用, 初步證明 BCMab1 對(duì) BC 的靶向治療的安全性和可行性。 目前膀胱癌潛在治療靶點(diǎn)主要包括轉(zhuǎn)錄因 子(TP53, EP300,E2F3/SOX4,MDM2,CREBBP,NCOR1),組 蛋 白 修 飾分 子(ARID1A,MLL2),細(xì) 胞 周 期 調(diào) 控 分 子(RB,CDKN1A, CDKN2A),基因整合相關(guān)分子(ERCC2,STAG),RTK 信號(hào)通路(FGFR3),EGFR 通 路(EGFR,EGRBB2,EGRBB3),Hedgehog通路(GLI1,GLI2,JAG2),KMT1A-GATA3-STAT3 通路等 [40-42]。為了發(fā)展更精準(zhǔn)化的膀胱癌靶向治療,下一步科研的焦點(diǎn)應(yīng)集中在開發(fā)具有高特異性、高靈敏度、低毒副作用的靶向藥物。 7 總結(jié) 隨著泌尿?qū)W,基因組學(xué)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展,膀胱癌治療的黃金時(shí)代即將到來,對(duì)膀胱癌的理論理解和疾病管理的進(jìn)步有望在極大程度上改善生存和生活質(zhì)量。膀胱癌發(fā)展的分子機(jī)制在未來的研究中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,為膀胱癌靶向治療提供了強(qiáng)有力的診斷生物學(xué)標(biāo)志,同時(shí)也奠定了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。同時(shí), 膀胱癌的精確治療還應(yīng)將患者的生存環(huán)境,臨床表現(xiàn)和個(gè)體差異納入?yún)⒖迹詽M足患者個(gè)體化的臨床治療需求。此外,研究人員應(yīng)專注于將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,例如開發(fā)安全便捷的診斷技術(shù)、新型靶向藥物等。這將是我們后續(xù)開展進(jìn)一步研究的動(dòng)力。 【參考文獻(xiàn)】 [1]Chang SS,Cookson MS,Baumgartner RG,et al. Analysis of early complications after radical cystectomy: results of a collaborative care pathway[J]. J Urol,2002,167(5):2012-6. [2]Huang GJ,Stein JP. Open radical cystectomy with lymphadenectomy remains the treatment of choice for invasive bladder cancer[J]. Curr Opin Urol,2007,17(5):369-75. [3]Simone G,Papalia R,Misuraca L,et al. Robotic Intracorporeal Padua Ileal Bladder: Surgical Technique,Perioperative,Oncologic and Functional Outcomes[J]. Eur Urol,2018,73(6):934-940. [4]Hayn MH,Hussain A,Mansour AM,et al. The learning curve of robot- assisted radical cystectomy: results from the International Robotic Cystectomy Consortium[J]. Eur Urol,2010,58(2):197-202. [5]Goh AC,Gill IS,Lee DJ,et al. Robotic intracorporeal orthotopic ileal neobladder: replicating open surgical principles[J]. Eur Urol,2012,62(5):891-901. [6]Pruthi RS,Nix J,McRackan D,et al. Robotic-assisted laparoscopic intracorporeal urinary diversion[J]. Eur Urol,2010,57(6):1013-21. [7]Jonsson MN,Adding LC,Hosseini A,et al. Robot-assisted radical cystectomy with intracorporeal urinary diversion in patients with transitional cell carcinoma of the bladder[J]. Eur Ur l 2011,60(5):1066-73. [8]Sanli O,Dobruch J,Knowles MA,et al. Bladder cancer[J]. Nat Rev Dis Primers,2017,3:17022. [9]Osman Y,Harraz AM. A Review Comparing Experience and Results with Bipolar Versus Monopolar Resection for Treatment of Bladder Tumors[J]. Curr Urol Rep,2016,17(3):21. [10]Chen J,Zhao Y,Wang S,et al. Green-light laser en bloc resection for primary non- muscle-invasive bladder tumor versus transurethral electroresection: A prospective,nonrandomized two-center trial with 36-month follow-up[J]. Lasers Surg Med,2016,48(9):859-865. [11]Zhang XR,F(xiàn)eng C,Zhu WD,et al. Two Micrometer Continuous-Wave Thulium Laser Treating Primary Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Is It Feasible? A Randomized Prospective Study[J]. Photomed Laser Surg,2015,33(10):517-23. [12]He D,F(xiàn)an J,Wu K,et al. Novel green-light KTP laser en bloc enucleation for nonmuscle-invasive bladder cancer: technique and initial clinical experience[J]. J Endourol,2014,28(8):975-9. [13]Xishuang S,Deyong Y,Xiangyu C,et al. Comparing the safety and efficiency of conventional monopolar,plasmakinetic,and holmium laser transurethral resection of primary non-muscle invasive bladder cancer[J]. J Endourol,2010,24(1):69-73. [14]Witjes JA,Babjuk M,Gontero P,et al. Clinical and cost effectiveness of hexaminolevulinate-guided blue-light cystoscopy: evidence review and updated expert recommendations[J]. Eur Urol,2014,66(5):863-71. [15]O’Brien T,Ray E,Chatterton K,et al. Prospective randomized trial of hexylaminolevulinate photodynamic-assisted transurethral resection of bladder tumour (TURBT) plus single-shot intravesical mitomycin C vs conventional white- light TURBT plus mitomycin C in newly presenting non-muscle-invasive bladder cancer[J]. BJU Int,2013,112(8):1096-104. [16]Zheng C,Lv Y,Zhong Q,et al. Narrow band imaging diagnosis of bladder cancer: systematic review and meta-analysis[J]. BJU Int,2012,110(11 Pt B):E680-7. [17]Kamat AM,Porten S. Myths and mysteries surrounding bacillus Calmette-Guérin therapy for bladder cancer[J]. Eur Urol,2014,65(2):267-9. [18]OLD LJ,CLARKE DA,BENACERRAF B. Effect of Bacillus Calmette-Guerin infection on transplanted tumours in the mouse[J]. Nature,1959,184(Suppl 5):291-2. [19]Morales A,Eidinger D,Bruce AW. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors[J]. J Urol,1976,116(2):180-3. [20]Malmström PU,Sylvester RJ,Crawford DE,et al. An individual patient data meta- analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesicalcancer[J]. Eur Urol,2009,56(2):247-56. [21]Babjuk M,Oosterlinck W,Sylvester R,et al. EAU guidelines on non-muscle- invasive urothelial carcinoma of the bladder,the 2011 update[J]. Eur Urol,2011,59(6):997-1008. [22]Martínez-Piñeiro L,Portillo JA,F(xiàn)ernández JM,et al. Maintenance Therapy with 3-monthly Bacillus Calmette-Guérin for 3 Years is Not Superior to Standard Induction Therapy in High-risk Non-muscle-invasive Urothelial Bladder Carcinoma: Final Results of Randomised CUETO Study 98013[J]. Eur Urol,2015,68(2):256-62. [23]Kamat AM,Briggman J,Urbauer DL,et al. Cytokine Panel for Response to Intravesical Therapy (CyPRIT): Nomogram of Changes in Urinary Cytokine Levels Predicts Patient Response to Bacillus Calmette-Guérin[J]. Eur Urol,2016,69(2):197-200. [24]Porten SP,Leapman MS,Greene KL. Intravesical chemotherapy in non-muscle- invasive bladder cancer[J]. Indian J Urol,2015,31(4):297-303. [25]Sylvester RJ,Oosterlinck W,van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials[J]. J Urol,2004,171(6 Pt 1):2186-90,quiz 2435. [26]Babjuk M,Böhle A,Burger M,et al. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016[J]. Eur Urol,2017,71(3):447-461. [27]Grossman HB,Natale RB,Tangen CM,et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer[J]. N Engl J Med,2003,349(9):859-66. [28]Galsky MD,Pal SK,Chowdhury S,et al. Comparative effectiveness of gemcitabine plus cisplatin versus methotrexate,vinblastine,doxorubicin,plus cisplatin as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer[J]. Cancer,2015,121(15):2586-93. [29]Stein JP,Lieskovsky G,Cote R,et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients[J]. J Clin Oncol,2001,19(3):666-75. [30]Plimack ER,Dunbrack RL,Brennan TA,et al. Defects in DNA Repair Genes Predict Response to Neoadjuvant Cisplatin-based Chemotherapy in Muscle- invasive Bladder Cancer[J]. Eur Urol,2015,68(6):959-67. [31]Groenendijk FH,de Jong J,van de Putte EE F,et al. ERBB2 Mutations Characterize a Subgroup of Muscle-invasive Bladder Cancers with Excellent Response to Neoadjuvant Chemotherapy[J]. Eur Urol,2016,69(3):384-8. [32]Liu D,Plimack ER,Hoffman-Censits J,et al. Clinical Validation of Chemotherapy Response Biomarker ERCC2 in Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma[J]. JAMA Oncol,2016,2(8):1094-6. [33]Pradère B,Thibault C,Vetterlein MW,et al. Peri-operative chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: status-quo in 2017[J]. Transl Androl Urol,2017,6(6):1049-1059. [34]Clayman GL,el-Naggar AK,Lippman SM,et al. Adenovirus-mediated p53 gene transfer in patients with advanced recurrent head and neck squamous cell carcinoma[J]. J Clin Oncol,1998,16(6):2221-32. [35]Boehm BE,Svatek RS. Novel therapeutic approaches for recurrent nonmuscle invasive bladder cancer[J]. Urol Clin North Am,2015,42(2):159-68. [36]Dinney CP,F(xiàn)isher MB,Navai N,et al. Phase I trial of intravesical recombinant adenovirus mediated interferon-α2b formulated in Syn3 for Bacillus Calmette- Guérin failures in nonmuscle invasive bladder cancer[J]. J Urol,2013,190(3):850-6. [37]Powles T,Eder JP,F(xiàn)ine GD,et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer[J]. Nature,2014,515(7528):558-62. [38]Cha E,Wallin J,Kowanetz M. PD-L1 inhibition with MPDL3280A for solid tumors[J]. Semin Oncol,2015,42(3):484-7. [39]Li C,Yang Z,Du Y,et al. BCMab1,a monoclonal antibody against aberrantly glycosylated integrin α3β1,has potent antitumor activity of bladder cancer in vivo[J]. Clin Cancer Res,2014,20(15):4001-13. [40]Morales-Barrera R,Suárez C,de Castro AM,et al. Targeting fibroblast growth factor receptors and immune checkpoint inhibitors for the treatment of advanced bladder cancer: New direction and New Hope[J]. Cancer Treat Rev,2016,50:208-216. [41]Zhu L,Ni C,Dong B,et al. A novel hedgehog inhibitor iG2 suppresses tumorigenesis by impairing self-renewal in human bladder cancer[J]. Cancer Med,2016,5(9):2579-86. [42]Yang Z,He L,Lin K,et al. The KMT1A-GATA3-STAT3 Circuit Is a Novel Self- Renewal Signaling of Human Bladder Cancer Stem Cells[J]. Clin Cancer Res,2017,23(21):6673-6685. |