結(jié)直腸癌早期診斷的新思路

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作者：謝玉欣，馬臻棋（青海大學附屬醫(yī)院）

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【摘要】

近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷上升，早期診斷和早期治療對降低發(fā)病率尤為重要。本文主要探討目前臨床中常用的結(jié)直腸癌篩查方法，腫瘤干細胞表面標記物的存在為早期診斷結(jié)直腸癌提供了新思路。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌；早期診斷；腫瘤干細胞；

結(jié)直腸癌(colorectalcancer，CRC)，是一種結(jié)腸直腸粘膜上皮惡性腫瘤，是世界上最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）資料顯示，2012年，世界上CRC發(fā)病率排名惡性腫瘤第三，其死亡率排名第四[1]。結(jié)腸直腸腺瘤（colorectaladenoma，CRA），也稱為腺瘤性息肉，有研究表明，大部分CRC由CRA演變而來，所以CRA目前被一致認為是CRC癌前病變[2]，該腺瘤發(fā)展成腺癌的過程被稱作結(jié)直腸腺瘤-癌序列[3]。這為CRC臨床預(yù)防、早診斷及早治療提供了機會和可能性。CRA癌變的具體機制尚不清楚。近年來，有研究證實在CRC腫瘤細胞中可能存在少量具有干細胞樣特性的腫瘤干細胞(cancerstemcells，CSC)[4]，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)密切相關(guān)[5]。研究表明，干細胞功能障礙常會發(fā)生于腸道，如自我更新、克隆增殖、分化和凋亡失衡，與CRA和CRC的發(fā)生有直接或者間接的關(guān)系[6]。積極診斷和治療CRA是控制、減少CRC發(fā)病的重要途徑。篩查CRC高風險人群以實現(xiàn)早診斷和早期治療，可大大提高患者生存率并降低其死亡率[7]。通過內(nèi)鏡篩查及鏡下治療可明顯降低CRC的發(fā)生[8，9]，不僅是因為發(fā)現(xiàn)早期癌，這也是因為結(jié)腸鏡檢查可以早期發(fā)現(xiàn)CRA，并將其作為癌前病變切除。但事實上進行普通的結(jié)腸鏡檢查會漏診相當多的腺瘤，總漏診率約在20%~25%。近年來，雖然旨在提高腺瘤檢出率(adenomadetectionrate，ADR)的新內(nèi)鏡技術(shù)已經(jīng)發(fā)展起來，然而，使結(jié)腸鏡成為CRC高危群體的大規(guī)模篩查手段，仍存在局限性。因此，從細胞和分子生物學水平研究CRC發(fā)生規(guī)律及原因，在臨床實踐當中尋找一種理想的CRC篩查方法，顯得尤為重要。

目前臨床上CRC的早期篩查方法主要有：（1）大便隱血試驗(fecaloccultbloodtesting，F(xiàn)OBT)，是當前普查中使用最廣泛的一項試驗，對消化道惡性腫瘤陽性率可達95%，其敏感性為47%~87%，能使CRC患者總體死亡率下降16%，此項試驗快速簡單，而且無痛苦，但易受多種因素影響存在假陽性的可能[10]。（2）腫瘤學標志物，由于其具有高效、無創(chuàng)、操作方便的特點，是目前臨床上最基本的CRC篩查方式[11]，對于CRC的診斷、治療、及預(yù)后評估都有重要的參考價值[12]。目前常用的臨床血清學腫瘤標志物是：癌胚抗原(CEA)、糖類抗原CA125、CA19-9、CA72-4等[13]。然而，因為一種腫瘤細胞可表達多種腫瘤標記物，不同的腫瘤細胞又能表達相同的標志物。因此只檢測出某腫瘤指標，腫瘤篩查的敏感性、特異性都不高，臨床誤診率也很高[14]。唯有經(jīng)過聯(lián)合檢測才能提高診斷陽性率。此外，目前使用的血清學腫瘤標記物對早期CRC的診斷不敏感。

近年來，腫瘤干細胞(cancerstemcell，CSC)假說備受關(guān)注[15-18]。CSC假說認為腫瘤內(nèi)細胞的異質(zhì)性是由于一小部分細胞亞群的存在而導(dǎo)致的，這些細胞表現(xiàn)出正常體細胞的特性[19]。體干細胞和CSC的一些屬性是相似的，例如自我更新能力、分化和產(chǎn)生多腫瘤子代的能力，是致瘤性和非致瘤性、建立和維持腫瘤的能力以及獲得這些特征的靈活性[20]。CSC的存在為腫瘤的早期診斷及預(yù)后評價開辟了一條新思路，同時對靶向治療藥物研發(fā)提供了思路，也對腺瘤的癌變風險預(yù)測具有一定臨床意義。CSC的起源仍有爭議，不同的來源理論包括細胞融合、水平基因轉(zhuǎn)移、細胞微環(huán)境和突變[21]。CSC都有著相同的“干性”特征，比如自我更新、分化、耐藥性[22，23]、抗放療特性[24，25]等。研究表明，CSC的自我更新調(diào)節(jié)涉及到幾條重要的信號傳導(dǎo)途徑：Hedgehog(HH)通路、Wnt通路、Notch通路和Bmi-1通路[26]。HH信號通路在調(diào)節(jié)成體干細胞的形態(tài)發(fā)生、穩(wěn)態(tài)和修復(fù)中起著關(guān)鍵作用，該通路的突變?yōu)槟[瘤發(fā)生和進展提供了途徑[27]。Wnt通路作為典型途徑，Wnt配體與細胞表面受體復(fù)合物結(jié)合，通過一系列反應(yīng)導(dǎo)致β-catenin在細胞質(zhì)中的積累。某些β-catenin能入胞核，與轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強子結(jié)合因子1(TCF/LEF)家族轉(zhuǎn)錄因子互相作用，促進特定基因的表達。大量證據(jù)表明Notch通路與癌癥有關(guān)，例如，T細胞白血病中檢測到Noch1的激活突變，該途徑的組成部分與實體腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)[28-30]。BMI-1在CSC高度富集，并且在大多數(shù)CSC亞群中與干細胞標志物CD44及CD133共表達。研究人員從不同原代腫瘤中分離出不同表面標記物的CSC，說明CSC在細胞表面分子的表達上具有異質(zhì)性，由此，我們可以借助表面標記物來識別CSC，從而早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。標記分子主要為表面抗原分化簇家族(如CD24、CD44、CD133等)。CD24是低分子量、高度糖基化的唾液酸糖蛋白，由31個氨基酸構(gòu)成。它錨定于細胞表面，在細胞-細胞、細胞-底物的黏附中發(fā)揮關(guān)鍵作用[31-33]。CD24首先在血液腫瘤中報道，然后發(fā)現(xiàn)其表達在諸如胰腺癌和胃癌的實體瘤中顯著上調(diào)。近年來，越來越多的實驗證據(jù)表明CD24在CRC中高表達并參與其增殖和轉(zhuǎn)移的整個過程，并可提示預(yù)后不良。研究發(fā)現(xiàn)[34]，CRA中CD24陽性表達率達90.7%，這就提示CD24的表達變化是CRC發(fā)生發(fā)展的早期事件。此外，有研究證實[35]，CD24在CRC患者的外周血中高表達。因此，CD24很可能成為CRC早期檢測、監(jiān)測的新血液生物標志物。但目前對于CD24的表達應(yīng)用于篩查CRA、CRC的報道并不多，有待于進一步證實。CD44家族系一種跨膜糖蛋白，也屬于細胞黏附受體，通過與透明質(zhì)酸的親和力來促進細胞-基質(zhì)的相互作用，進而參與了細胞粘附和細胞表面生長因子的組裝。它在細胞生長、分化和遷移等生物學過程中起作用[36]，由于其特殊的生物學功能，諸多研究將CD44分子作為分離和鑒定CSCs的表面標記物[37]。有研究指出，CD44的表達在CRC集落形成和增殖中起重要作用，CD44的敲除可以阻止集落的形成，抑制了腫瘤的發(fā)生[38]。另外有研究表明CD44在CRC轉(zhuǎn)移[39]中起了關(guān)鍵的作用。CD133為五跨膜糖蛋白，其在造血干細胞和祖細胞中首次表達。越來越多的研究表明CD133是CSC的表面標記物。近來一項Meta分析研究表明，CD133在CRC中的表達是一個很好的預(yù)后指標，CD133高表達與更差預(yù)后緊密相關(guān)[40]。另外有研究表明，由于CSC促進原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性生長，靶向和破壞它們應(yīng)該是成功治療的主要目標[41]，正確治療CSC需要完全識別涉及的CSC類型。這是迄今為止針對CSC的治療中最具挑戰(zhàn)性的部分。CSC的各種表面標記物是在其表面精確表達的蛋白質(zhì)，包括受體和抗原，現(xiàn)在已成為治療研究的目標[42]。

【結(jié)論】

總之，結(jié)腸腺瘤-癌序列為CRC的早期診斷和早期治療提供了可能性，由于結(jié)腸鏡檢查在高危人群中作為篩查手段開展存在困難，而糞便隱血試驗又易受多種因素干擾，因此，血清學檢測是CRC早期篩查的理想手段。但目前臨床應(yīng)用較多的血清學腫瘤標記物存在特異性差、早期不敏感等缺點，所以尋找一種更為敏感、特異性更強的標記物顯得尤為迫切。腫瘤干細胞學說是近年來研究的熱點，為CRC的早期診斷和治療提供可能，但其實用性還需進一步探索和驗證

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